【Nature】2024年3-4月刊论文导读
期刊介绍：
英国著名杂志《Nature》是世界上最早的国际性科技期刊，由SpringerNature出版商出版，发表的研究涵盖了生命科学、物理科学、临床医学和社会科学等领域。自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。影响因子64.8。
本期文献导读将呈现3月下旬-4月上旬医学及生物学相关的主要刊物内容。
Volume 627, Issue 8004
本期Nature共发表论著26篇，其中包括生物医学相关论著9篇。
1. Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas
494 例肝细胞癌的深度全基因组分析
国家肝癌中心/东方肝胆外科医院
全球超过一半的肝细胞癌(HCC)病例在中国。然而，中国个体中乙型肝炎病毒(HBV)相关HCC的全基因组分析有限，目前对HCC的分析主要来自非HBV富集人群。本文启动了中国肝癌图谱(CLCA)项目，并对494个HCC肿瘤进行了深度全基因组测序(平均深度，120×)。我们发现了6个编码和28个非编码的先前未描述的驱动候选基因。我们发现了5个先前未描述的突变特征，包括马兜铃酸相关的缺失和双碱基特征，以及一个单碱基置换特征，我们将其称为SBS_H8。五核苷酸上下文分析和实验验证证实，SBS_H8与马兜铃酸相关的SBS22不同。值得注意的是，HBV整合可以采取染色体外环状DNA的形式，导致拷贝数和基因表达升高。我们的深度数据还使我们能够描述亚克隆群集改变，包括染色体脱落、染色体扭曲和局部超突变，表明这些灾难性事件也可能发生在肝癌晚期。对所有类别改变的通路分析进一步将非编码突变与肝脏代谢失调联系起来。最后，我们进行了体外和体内实验，表明纤维蛋白原α链(FGA)，作为一个候选编码和非编码驱动因素，调节HCC进展和转移。我们的CLCA研究描绘了中国人HCC的详细基因组景观和进化史，具有重要的临床意义。
2. WNT signalling control by KDM5C during development affects cognition
发育过程中KDM5C对WNT信号的控制影响认知能力
美国哈佛大学医学院
虽然KDM5C是X连锁智力障碍中最常见的突变基因之一，但导致认知障碍的确切机制仍然未知。本文使用人类患者来源的诱导多能干细胞和KDM5C敲除小鼠进行细胞、转录组、染色质和行为研究。KDM5C被确定为一种安全保障，以确保神经发育在适当的时间尺度发生，其破坏将导致智力障碍。具体而言，有一个发育窗口，在此期间KDM5C直接控制WNT输出，以调节初级到中间祖细胞的及时转变，从而保证神经发生。在特定时间使用WNT信号调节剂治疗表明，仅是经典WNT信号通路的短暂改变，就足以挽救患者来源细胞中的转录组和染色质景观，并在野生型细胞中也发现可以诱导这些变化。值得注意的是，在这个发育时期抑制WNT也挽救了KDM5C敲除小鼠的行为变化。相反，向野生型胚胎小鼠的大脑中注射WNT3A会导致焦虑和记忆障碍。我们的研究确定了KDM5C作为神经发育的关键哨兵，并为KDM5C突变引起的智力障碍提供了新的见解。这些结果还加深了我们对记忆和焦虑形成过程的一般理解，并揭示了WNT在短期内影响长期认知功能的作用。
3.A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia
神经元-星形胶质细胞程序在衰老和精神分裂症中协调下降
美国哈佛大学医学院
人类大脑因人而异，随时间变化；这种变化在细胞层面尚未被理解。本文描述了人类皮质神经元和皮质星形胶质细胞之间的关系。我们使用单核RNA测序分析了191名22-97岁人类捐赠者的前额叶皮层，包括健康个体和精神分裂症患者。对这些数据的潜在因素分析表明，在皮质神经元更强烈表达编码突触成分的基因的人中，皮质星形胶质细胞更强烈表达具有突触功能的独特基因和合成胆固醇的基因，胆固醇是星形胶质细胞提供突触膜的成分。我们称这种关系为突触神经元和星形胶质细胞程序(SNAP)。在精神分裂症和衰老-两种涉及认知灵活性和可塑性下降的疾病中，1,2-细胞从SNAP中剥离：星形胶质细胞、谷氨酸能(兴奋性)神经元和GABA能(抑制性)神经元都显示出相应程度的SNAP表达减少。SNAP的星形细胞和神经元成分都涉及到精神分裂症遗传风险因素高度集中的基因。SNAP在同龄健康人群中也有量上的差异，它可能是正常人类个体差异的许多方面的基础，也可能是多种病理生理学的重要汇合点。
4.The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism
菌丝特异性毒素念珠菌溶素促进真菌肠道共生
布朗大学分子微生物学与免疫学系
白色念珠菌经常在人类胃肠道定植，并从那里传播导致全身性疾病。这种多形性物种可以在单细胞酵母和多细胞菌丝之间转变，以适应其环境。目前关于白色念珠菌共生的观点是，酵母形态最适合于肠道定居，而菌丝细胞对定居不利但对毒力至关重要。在这里，我们揭示了这一范式不适用于多王国群落，其中真菌形态和细菌之间的复杂相互作用决定了白色念珠菌的适应性。因此，当肠道细菌缺失或被抗生素耗尽时，酵母锁定细胞比野生型细胞更具竞争力，而在细菌种群充足的宿主中，菌丝能的野生型细胞比酵母锁定细胞更具竞争力。野生型细胞的适应性增强涉及菌丝特异性因子的产生，包括毒素念珠菌溶素，这促进了定植的建立。在更晚的时间点上，适应性免疫系统开始发挥作用，肠道免疫球蛋白A会优先选择性地攻击菌丝细胞。因此，菌丝形态在肠道中既受到正向选择压力，也受到负向选择压力。我们的研究还表明，白念珠菌素直接抑制细菌物种，包括限制它们的代谢产物。因此，我们提出念珠菌已经进化出包括真菌毒素在内的菌丝特异性因子，以更好地在肠道生态位中与细菌物种竞争。
5. IL-10 constrains sphingolipid metabolism to limit inflammation
IL-10限制鞘脂代谢以限制炎症
耶鲁大学免疫生物学系
白细胞介素-10(IL-10)是一种关键的抗炎细胞因子，可限制先天性免疫细胞类型的免疫细胞激活和细胞因子产生。IL-10信号通路的丧失会导致人类和小鼠危及生命的炎症性肠病，然而，IL-10信号通路抑制炎症的确切机制仍不清楚。本文发现，饱和极长链(VLC)神经酰胺的增加对于炎症基因表达的增强至关重要，而炎症基因表达的增强是IL-10缺乏的标志。因此，神经酰胺合成酶2(由Cers2编码)，即负责VLC神经酰胺生产的酶，基因缺失，在体内和体外都限制了与IL-10缺乏相关的炎症基因表达加剧。饱和VLC神经酰胺的积累是由通过从头合成单不饱和脂肪酸途径的代谢通量减少所调节的。恢复缺乏IL-10信号通路的细胞的单不饱和脂肪酸可用性限制了饱和VLC神经酰胺的产生和相关的炎症。机制上，我们发现由VLC 类固醇甘油三酯介导的持续性炎症主要依赖于免疫调节转录因子REL的持续活性。这些数据表明，由IL-10驱动的脂肪酸不饱和化程序重构了VLC 类固醇甘油三酯的积累和REL的异常激活。这些研究支持这样的观点：天然免疫细胞的脂肪酸稳态是控制病理性炎症的关键调节节点，并表明“VLC稳态的代谢矫正”可能是恢复由IL-10缺乏引起的异常炎症的有效策略。
6. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers
SOX17能够帮助早期结直肠息肉和肿瘤逃避免疫系统
麻省理工学院大卫·H·科赫综合癌症研究所生物学系
癌症的一个标志就是能够避免免疫系统的破坏。这一过程主要在局部晚期或转移性癌症中进行研究；然而，关于前癌或早期侵袭性肿瘤如何逃避免疫系统的检测知之甚少。为了了解这一过程在早期结直肠癌(CRC)中的作用，我们研究了在体外用Apc-null、KrasG12D和Trp53-null(AKP)突变构建的结直肠癌组织类器官如何适应体内的结肠天然环境。全面的转录组和染色质分析揭示，在体内，端粒酶特异性转录因子SOX17被强烈上调。值得注意的是，尽管SOX17缺失不会影响AKP类器官在体外的增殖，但其缺失显著降低了AKP肿瘤在体内持续存在的能力。与野生型对照中免疫抑制性微环境形成鲜明对比，生长的少量SOX17缺失肿瘤显示出显著干扰素γ(IFNγ)水平-导致效应性CD8+T细胞浸润。从机制上讲，在内源性Apc-null恶性前腺瘤和移植性类器官来源AKP结直肠癌中，SOX17抑制肿瘤细胞感知和响应IFNγ的能力，从而阻止抗肿瘤T细胞反应。最后，SOX17参与胎儿肠道程序，使LGR5+肿瘤细胞分化为产生免疫逃避的LGR5−肿瘤细胞，这些细胞表达较低的主要组织相容性复合体I类(MHC-I)。我们提出，SOX17是一种参与结肠癌早期步骤的转录因子，它编排了免疫逃避程序，促进结直肠癌的发生和进展。
7. Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and Treg cells
抗TIGIT抗体通过巨噬细胞和调节性T细胞改善了PD-L1阻断的效果
美国基因泰克公司
提拉格鲁单抗是一种具有活性IgG1κ Fc的抗TIGIT抗体，在2期CITYSCAPE试验(ClinicalTrials.gov:NCT03563716)中，与阿替利珠单抗(抗PD-L1)联合使用时，其结局优于阿替利珠单抗单药治疗。然而，对于这种联合治疗的应答机制仍缺乏共识。本文发现，在接受阿替利珠单抗联合提拉格鲁单抗治疗的患者中，较高的瘤内巨噬细胞和调节性T细胞基线与更好的结局相关，而与阿替利珠单抗单药治疗无关。血清样本分析显示，巨噬细胞激活与接受联合治疗的患者的临床获益相关。在小鼠肿瘤模型中，提拉格鲁单抗代理抗体通过Fcγ受体(FcγR)使肿瘤相关巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞产生炎性反应，从而将抗肿瘤CD8+ T细胞从一种耗竭效应样状态驱动到一种更像记忆状态。这些结果揭示了一种TIGIT检查点抑制剂重塑免疫抑制性肿瘤微环境的作用机制，并提示FcγR的参与是抗TIGIT抗体开发中的一个重要考虑因素。
8. An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma
肺腺癌上皮细胞状态和可塑性的图谱
美国德克萨斯大学安德森癌症中心转化分子病理学系
为了设计干预策略，需要了解早期肺腺癌(LUAD)发展的细胞过程。本文研究了来自16个早期LUAD和47个匹配的正常肺样本的246,102个单个上皮细胞。上皮细胞包括不同的正常和癌细胞状态，癌细胞之间的多样性与LUAD特异性致癌驱动因素密切相关。KRAS突变癌细胞显示出独特的转录特征，分化程度降低和低水平的非整倍体。人类LUAD样本周围的非恶性区域富含肺泡中间细胞，这些细胞显示出KRT8表达升高(这里称为KRT8+肺泡中间细胞)，分化程度降低，可塑性增加和驱动KRAS突变。KAC的表达谱富集在肺癌前细胞和LUAD细胞中，并表明生存率低。在暴露于烟草致癌物的小鼠中，KAC在肺肿瘤出现之前出现，并在致癌物停止暴露后持续数月。此外，它们获得了Kras突变，并传达了对来源于肺泡2型(AT2)细胞的KAC富集类器官中KRAS靶向抑制的敏感性。最后，致癌物暴露后AT2细胞或KRT8+细胞的谱系标记表明，KAC可能是AT2向肿瘤细胞转化的中间体。本研究为LUAD发展根源上的上皮细胞状态提供了新的见解，这些状态可能隐藏着预防或干预的潜在目标。
9. CST–polymerase α-primase solves a second telomere end-replication problem
CST-聚合酶α-起始酶解决了第二个端粒末端复制问题
美国洛克菲勒大学细胞生物学与遗传学实验室
端粒酶在端粒3'末端添加富含G的重复序列，从而抵消了在前导链DNA合成过程中丢失的端粒3'overhang部分所引起的端粒缩短问题（即“末端复制问题”）。在这里，我们报告了第二个由滞后链DNA合成不完全复制C-丰富重复序列链（C链）引起的末端复制问题。这个问题由Ctc1-Stn1-Ten1（CST-Polα-起始酶）结合的聚合酶α-起始酶介导的填充合成所解决。体外实验表明，滞后链DNA复制的起始不在3'overhang处，滞后链合成在距离模板末端约150个核苷酸（nt）处停止，比26 nt更远。与体外数据一致，缺乏CST-Polα-起始酶的细胞的滞后端端粒丢失了每倍体50-60 nt的端粒CCCTAA重复序列。端粒前端的C链在每倍体复制过程中缩短了约100 nt，反映了通过切除产生的3'overhang的生成。在没有CST-Polα-引物酶填充的情况下，测量到的总C链缩短与不完全的滞后链合成和5'端的前端切除有关。我们得出结论，标准DNA复制会产生两个需要通过端粒酶维持G富集链和CST-Polα-引物酶维持C链的端粒末端复制问题。
Volume 627, Issue 8005
本期Nature共发表论著23篇，其中包括生物医学相关论著10篇。
1. Subicular neurons encode concave and convex geometries
下丘脑神经元对凹凸几何进行编码
斯坦福大学医学院神经生物学系
自然界中的动物经常遇到复杂的几何景观。动物成功的前行需要它们理解这些景观的几何特征，包括边界、地标、角落和弯曲区域，所有这些都共同定义了环境的几何形状。对于重建自然环境的几何布局至关重要的是凹凸特征，如角落和凸起。然而，在环境中形成凹凸感知的神经基质仍然难以捉摸。在这里，我们展示了背侧下丘脑包含在非自我参考框架中编码环境几何图形角落的神经元。在自由行为的小鼠中使用纵向钙成像，我们发现角细胞调整它们的活动来反映角落的几何特性，包括角度、墙高和墙壁交叉的程度。一个单独的下丘脑神经元群体对更大环境和离散物体的凸角进行编码。两个角细胞与编码环境边界的尾状核神经元群体没有重叠。此外，编码凹角或凸角的角细胞会概括它们的活动，以便它们分别对环境中的凹或凸曲率做出反应。总之，我们的发现表明，尾状核包含重建自然空间环境的形状和布局所需的几何信息。
2. A vagal reflex evoked by airway closure
由气道闭塞引起的迷走反射
哈佛医学院细胞生物学系，Howard Hughes医学研究所
气道完整性必须在整个生命过程中持续保持。感觉神经元负责防止气道阻塞，并在每时每刻执行关键的反射来维持呼吸功能。在许多呼吸系统疾病中，肺容量降低是常见且危及生命的情况，而胸壁损伤、气胸或气道压迫可能导致急性肺塌陷。在这里，我们描述了一种由气道闭合引起喘息的迷走神经反射。在体迷走神经节成像揭示了专门检测气道压缩但不检测气道伸展的传感神经元。表达PVALB的迷走神经元调节气道闭合反应，并支配称为神经上皮体（NEBs）的肺上皮细胞群。刺激NEBs或迷走神经PVALB神经元在没有气道威胁的情况下引发喘息，而消除NEBs或迷走神经PVALB神经元则消除了对气道闭合的喘息反应。单细胞RNA测序显示NEBs均匀表达机械受体PIEZO2，靶向敲除NEBs中的Piezo2消除了对气道闭合的反应。NEBs对于Hering-Breuer吸气反射是可有可无的，这表明离散的末端结构可以检测气道关闭和充气。与Merkel细胞参与触觉感知类似, NEBs是表达PIEZO2的上皮细胞，而且对肺机械感觉的一个方面至关重要。这些发现扩展了我们对气道中神经元多样性的理解，并揭示了一种专门检测气道关闭以帮助维持呼吸功能的迷走神经通路。
3. Resilient anatomy and local plasticity of naive and stress haematopoiesis
原始和应激状态下的造血组织具有很强的再生能力和局部塑形能力
美国辛辛那提儿童医院医学中心实验血液学和癌症生物学系
骨髓会根据生理需求调整血细胞的产生来应对损伤。但由于缺乏可视化大多数造血步骤的方法，因此尚不清楚正常和应激反应的时空组织。在这里，我们开发了成像多能造血、红细胞生成和淋巴细胞生成的方法，并将其与髓系造血成像相结合，以定义正常和应激造血的解剖结构。在稳态下，在骨骼的各个部位，单一干细胞和多能祖细胞在富含巨核细胞的骨髓中分布。谱系特异性祖细胞被招募到血管中，在那里它们为谱系特异性微解剖结构做出贡献，这些结构由祖细胞和未成熟细胞组成，并作为每个主要血细胞谱系的生产场所发挥作用。这种总体解剖结构对损伤具有抵抗力，在出血、全身细菌感染和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后得以维持，并在衰老过程中得以维持。生产场所使造血具有可塑性，因为它们以选择性和差异性的方式应对损伤，调节其数量和输出。我们发现骨骼对压力的反应各不相同：胫骨和胸骨对G-CSF的反应相反，颅骨在出血后不会增加红细胞生成。我们的研究使我们能够在原位分析造血过程，定义正常和压力反应的解剖结构，识别赋予造血过程可塑性的特定微观解剖生产部位，并揭示骨骼中前所未有的压力反应异质性。
4. Spatially organized cellular communities form the developing human heart
空间组织良好的细胞群落构成了发育中的人类心脏
加州大学圣地亚哥分校医学系心血管病学部
心脏是第一个发育的器官，其功能高度依赖于其形态。然而，如何使各种类型心脏细胞在空间上协调以形成对心脏功能至关重要的复杂形态结构仍不清楚。在这里，我们将单细胞RNA测序与高分辨率多重错误校正荧光原位杂交相结合，以确定人类心脏发育的细胞类型身份。这种方法还提供了对单个细胞的定位，使我们能够揭示它们如何组织成不同的细胞群，形成独特的心脏结构。我们发现，许多心脏细胞类型进一步分化为仅存在于特定社区的子群，这些子群根据细胞生态系统和解剖区域支持其专业化。特别是，心室心肌细胞子群在心室壁上显示出意想不到的复杂层状组织，并与其他细胞子群一起形成了几个细胞群落。通过体小鼠模型和体外人类多能干细胞系统，对这些群落内的细胞-细胞相互作用进行了探究，结果揭示了在心室壁形态发生过程中，协调心肌细胞亚群空间组织的多细胞信号通路。这些关于构建和重塑人类心脏的心肌细胞类型的细胞相互作用和特化的具体发现，为结构性心脏病和用于人类心脏修复的复杂多细胞组织工程提供了新的见解。
5. Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology
疾病相关的星形胶质细胞表观遗传记忆促进中枢神经系统病理
美国哈佛医学院布莱根妇女医院安·罗姆尼神经疾病中心
疾病相关的星形胶质细胞亚群有助于研究神经系统疾病的病理，包括多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，构建多发性硬化的实验模型。然而，对于这些星形胶质细胞亚群的稳定性和它们整合过去刺激事件的能力知之甚少。本文报道了一种表观遗传控制的记忆星形胶质细胞亚群的鉴定，该亚群在再次刺激时表现出加剧的促炎反应。具体而言，通过结合单细胞RNA测序、转座酶可访问染色质测序、染色质免疫沉淀测序、通过核酸检测和测序对细胞进行联合研究，以及基于细胞特异性体内CRISPR-Cas9的基因干扰研究，我们确定星形胶质细胞记忆是由代谢酶ATP-柠檬酸裂合酶(ACLY)控制的，它产生乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，被组蛋白乙酰转移酶p300用于控制染色质可访问性。在急性和慢性EAE模型中，ACLY+p300+记忆型星形胶质细胞的数量增加，它们的基因失活可改善EAE症状。此外，我们在体外检测到人星形胶质细胞的促炎性记忆表型；单细胞RNA测序和免疫组织化学研究在慢性多发性硬化病变中检测到ACLY+p300+星形胶质细胞数量增加。总之，这些研究定义了一种由表观遗传学控制的记忆型星形胶质细胞亚群，它在EAE和潜在的多发性硬化症中促进中枢神经系统病变。这些发现可能为多发性硬化症和其他神经疾病提供新的治疗途径。
6. The CRL5–SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation
CRL5-SPSB3泛素连接酶可将核内cGAS降解
瑞士洛桑联邦理工学院全球健康研究所
环鸟苷酸-AMP合成酶(cGAS)在感染、癌症和炎症性疾病期间会识别异常的DNA，并通过合成2'3'-环鸟苷酸-AMP(cGAMP)启动强大的固有免疫反应。cGAS对DNA的无选择性活动需要严格的调节机制，以在正常条件下维持细胞和组织的稳态。在细胞核内，cGAS锚定于核小体并与染色质结构蛋白竞争，共同阻止cGAS对基因组DNA的激活。然而，细胞核内cGAS的命运及其在细胞生理学中的作用尚不清楚。在这里，我们展示了在细胞周期中，泛素-蛋白酶系统(UPS)会降解细胞核内的cGAS。我们确定SPSB3是cGAS的底物受体，它与CRL5复合物结合，将泛素连接到细胞核内的cGAS上。cGAMP-SPSB3复合物与核小体的冷冻电子显微镜结构揭示了cGAS C末端高度保守的Asn-Asn(NN)最小降解位点，该位点引导SPSB3招募、泛素化和cGAS蛋白质稳定性。干扰SPSB3调节的核cGAS降解，使细胞准备好进行I型干扰素信号传导，增强对DNA病毒感染的保护。我们的研究将蛋白质降解定义为细胞核中cGAS调节的决定因素，并对cGAS的结构元素提供了结构上的见解，这有助于治疗研究。
7. Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy
小细胞肺癌治疗过程中的演变轨迹
德国科隆大学医学院及大学医院转化基因组学系
小细胞肺癌(SCLC)对化疗的显著敏感性和快速复发的基础进化过程尚不清楚。本文通过对65例患者的160个肿瘤进行多区域测序，确定了诊断时以及整个化疗和免疫治疗过程中的肿瘤系统发育。未经治疗的SCLC在不同的肿瘤部位表现出克隆同源性，而一线铂类化疗导致肿瘤内基因组异质性和空间克隆多样性的爆发。我们观察到分支进化和向祖先克隆的转移，这是肿瘤复发的基础。有效的放射或免疫治疗诱导了创始人克隆的重新扩张，同时伴随着一线化疗后获得的基因组损伤。然而TP53和RB1的改变是共同祖先的一部分，MYC家族扩增通常不是创始人克隆的组成部分。在复发时，新出现的亚克隆突变影响了与SCLC生物学相关的关键基因，而携带克隆性CREBBP/EP300改变的肿瘤经历了基因组复制。基因损伤性TP53改变和TP53错义突变与TP73、CREBBP/EP300或FMN2的共同改变与化疗后较短的疾病复发显著相关。总之，我们发现了治疗下SCLC基因组进化的关键过程，确定了复发时作为克隆多样性来源的共同祖先，并显示了与化疗敏感性和耐药性相关的中心基因组模式。
8. Parental histone transfer caught at the replication fork
复制叉处的父代组蛋白转移
中国香港大学生物科学学院
在真核生物中，DNA通过核小体与染色质紧密结合。真核生物基因组的复制必须与染色质中编码的表观遗传信息的传递相耦合。在这里，我们报告了酵母（Saccharomyces cerevisiae）与FACT（促进染色质交换）复合物（由Spt16和Pob3组成）和被驱逐的六肽组蛋白结合的冷冻电子显微镜结构。在这些结构中，FACT位于复制体的前端，通过与亲代DNA双链的中域和Spt16的酸性羧基末端域结合，以捕获组蛋白。由Spt16羧基末端域保护的H2A-H2B二聚体稳定地附着在H3-H4四聚体上，而空闲的H2A-H2B位点由Mcm2的组蛋白结合域占据。Mcm2的组蛋白结合域缠绕在DNA结合表面的一个H3-H4二聚体上，并延伸到H3-H4四聚体的聚合界面，然后在Spt16中域的结合位点变得无序之前，延伸到Spt16中域的结合位点。这种排列方式使另一个H3-H4二聚体的剩余DNA结合表面暴露出来，以供进一步处理。Mcm2组蛋白结合域及其下游连接子区域嵌套在Tof1的顶部，将亲代组蛋白重新定位到复制子前端，以转移到新合成的滞后链DNA。我们的发现为维持表观遗传的复制耦联组蛋白循环机制提供了至关重要的结构洞见。
9. Blueprinting extendable nanomaterials with standardized protein blocks
利用标准化的蛋白质块构建可扩展的纳米材料蓝图
美国华盛顿大学生物化学系
木制房屋框架由许多不同尺寸的木板组成，但由于这些构建块的规则性，可以使用简单的几何原理来设计结构。相比之下，多组分蛋白质组装体的设计要复杂得多，这主要是由于蛋白质结构的不规则形状。在这里，我们描述了线性、弯曲和角度可变的蛋白质构建块，以及它们之间的相互作用，这些构建块符合指定的几何标准。使用这些构建块设计的组装体继承了其可扩展性和规则的相互作用表面，可以通过改变模块的数量来进行扩展或收缩，并用次级支撑物进行加固。我们使用X射线晶体学和电子显微镜验证了从简单的多边形和圆形寡聚体（可以相互嵌套）到大型多面体纳米笼和可重新配置大小和形状的“直轨”组装体等一系列纳米材料设计。由于蛋白质结构和序列结构关系的复杂性，以前不可能通过将蛋白质骨架放置在空白的三维画布上来构建大型蛋白质组装；我们设计平台的简单性和几何规则性现在使蛋白质纳米材料的构建能够根据“信封背面”的建筑蓝图进行。
10. The structure and physical properties of a packaged bacteriophage particle
一个包装好的噬菌体颗粒的结构和物理特性
美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校生物物理学和定量生物学中心
在蛋白质外壳（capsid）中，一串核苷酸包含了制造功能性病毒颗粒（virion）所需的所有指令。虽然许多病毒的蛋白质外壳结构已经为人所知，但病毒基因组的三维结构大多逃脱了实验探针的检测。在这里，我们报告了通过多分辨率模拟获得的HK97病毒颗粒（virion）的全原子结构模型，其中包括其39,732碱基对的整个基因组。模仿包装马达（packaging motor）的动作，基因组逐渐被装载到外壳中。然后通过分辨率逐渐提高的模拟对装载的外壳结构进行精炼，产生了包含被困在外壳中的水和离子的2600万原子完整病毒颗粒模型。DNA包装通过环状延伸机制（loop extrusion mechanism）进行，产生全球不同的包装基因组配置，并赋予每个病毒颗粒独特的特性。多个微秒级的全原子模拟揭示了包装好的基因组对衣壳结构、内部压力、静电作用和水、离子和DNA的扩散的影响，并揭示了衣壳对基因组的结构印记。我们的方法可以推广到其他病毒物种，从而可能揭示基因组-衣壳界面上的新的药物靶点。
Volume 628, Issue 8006
本期Nature共发表论著23篇，其中包括生物医学相关论著11篇。
1. Selfish conflict underlies RNA-mediated parent-of-origin effects
由RNA介导的亲本起源效应背后存在着自私的冲突
奥地利科学院分子生物技术研究所维也纳生物中心
基因印记（即母本和父本基因组的非等位性）是许多植物和哺乳动物物种中进化而来的一个关键过程。根据亲缘关系理论，印记是选择性力量作用于表达不同的亲本等位基因的结果。然而，这些表观遗传差异最初是如何进化的尚不为人所知。在这里，我们报告了对基因表达的亲本起源效应的鉴定和分子解析，这有助于阐明这一基本问题。毒素-解毒元件（TAs）是通过毒害非携带者而在种群中传播的自私元件。在两个热带小鼠野生型之间的互交中，我们发现慢-1/生长-1 TA在父本遗传时是无活性的。这种亲本起源效应源于PIWI-相互作用RNA（piRNA）宿主防御途径对慢-1毒素的转录抑制。这种抑制需要PIWI Argonaute和SET-32组蛋白甲基转移酶的活性，并通过小RNA在跨代间遗传。值得注意的是，当慢-1/生长-1是母系遗传时，慢-1抑制被其母系mRNA的翻译独立作用所停止。也就是说，载入卵子的慢-1转录本-而不是慢-1蛋白-是必要且充分的，以抵消piRNA介导的抑制。我们的发现表明，亲源效应可以通过piRNA通路的共同选择进化，并阻碍需要性繁殖的自私基因的传播。
2. Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers
全基因组代谢生物标志物的循环特征分析
芬兰奥卢大学医学院系统流行病学系和奥卢生物中心
使用高通量代谢组学平台进行全基因组关联分析，为人类代谢生物学提供了新的见解。这种对全身代谢遗传决定因素的详细了解，对于揭示遗传途径如何影响生物学机制和复杂疾病至关重要。本文对来自33个队列的136,016名参与者进行了一项全基因组关联研究，研究中使用核磁共振波谱对233个循环代谢特征进行量化。我们识别了400多个独立基因座，并使用人工筛选合理的生物候选基因，在其中三分之二的基因座上分配了可能的因果基因。我们强调了样本和参与者特征的重要性，这些特征可能对遗传关联产生显著影响。我们使用脂蛋白和脂质相关变异的详细代谢谱，以更好地描述已知的脂质基因座和新基因座如何在颗粒水平上影响脂蛋白代谢。我们展示了全面表型化分子数据的转化应用，描述了妊娠肝内胆汁淤积症的代谢关联。最后，我们发现多个代谢途径存在显著的遗传多效性，并展示了在孟德尔随机化分析中谨慎选择工具的重要性，揭示了乙醛与高血压之间的潜在因果关系。我们公开发布的研究结果为社区提供了一个基础资源，以便研究代谢在各种疾病中的作用。
3. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway
澳大利亚土著人的基因组结构变异情况
美国蒙蒂菲奥里艾森斯坦心理研究学院精神科与行为科学系
通过DNA感应TLR9通路形成记忆组装。海马神经元对不同类型的信息做出反应，其中一个子集组装成代表记忆的微电路。这些神经元通常经历能量密集的分子适应，偶尔导致短暂的DNA损伤。在这里，我们发现学习数小时后，海马CA1兴奋性神经元离散簇具有持续的双链DNA（dsDNA）断裂、核膜破裂和组蛋白和dsDNA片段的核周释放。在这些早期事件之后，一些神经元获得了一种炎症表型，涉及TLR9信号激活和中心体DNA损伤修复复合物的积累。特异性敲低TLR9的神经元损害记忆，同时减弱了特定兴奋性CA1神经元簇中上下文恐惧条件作用诱导的基因表达变化。值得注意的是，TLR9在中心体功能中起着重要作用，包括DNA损伤修复、纤毛发生和神经元周围网的建立。我们证明了在经历dsDNA损伤和TLR9介导的修复的离散神经元簇中，学习诱导的分子事件的新级联，导致它们被招募到记忆电路中。随着TLR9功能的受损，这种基本的记忆机制成为基因组不稳定和认知障碍的通道，涉及加速衰老、精神疾病和神经退行性疾病。因此，保持TLR9炎症信号的完整性成为一种有前途的神经认知缺陷预防策略。
4. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia
APOE4/4与阿尔茨海默病小胶质细胞中的脂质滴损伤有关
美国斯坦福大学医学院神经病学与神经科学系
阿尔茨海默病的几个遗传风险因素涉及脂质代谢相关基因，其中许多脂质基因在胶质细胞中高表达。然而，胶质细胞脂质代谢与阿尔茨海默病病理之间的关系仍然不清楚。通过对阿尔茨海默病患者脑组织的单核RNA测序，我们发现了一种由脂滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质状态，ACSL1阳性小胶质细胞在具有APOE4/4基因型的阿尔茨海默病患者中最为丰富。在人诱导多能干细胞来源的小胶质细胞中，纤维状Aβ以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累。此外，含有脂滴的小胶质细胞条件培养基以APOE依赖的方式导致Tau磷酸化和神经毒性。我们的研究结果表明，阿尔茨海默病的遗传风险因素与小胶质细胞脂滴积累和神经毒性小胶质细胞衍生的因子之间存在联系，这可能为阿尔茨海默病的治疗策略提供潜在的治疗策略。
5. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity耗尽髓系导向的造血干细胞能够使衰老的免疫系统恢复活力
美国斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所
免疫系统的老化表现为淋巴细胞生成减少和适应性免疫功能下降，以及炎症和髓系疾病的增加。自我更新的造血干细胞（HSCs）的数量变化被认为是这些现象的根源。在年轻时期，输出比例平衡的淋巴细胞和髓系细胞的HSCs（bal-HSCs）占主导地位，超过偏向于输出髓系细胞的HSCs（my-HSCs），从而促进了启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞生成，同时限制了可能具有促炎作用的髓系细胞的产生。年龄增长与my-HSC比例增加有关，导致淋巴细胞生成减少和髓细胞生成增加。将bal-HSCs移植后可产生丰富的淋巴细胞和髓细胞，并保持稳定的表型，即使在二次移植后也得以保留；my-HSCs在二次移植后也保留其生产模式。这两个亚群的起源和潜在的相互转换仍不清楚。如果它们是出生后独立的亚群，那么在老年小鼠中消除my-HSCs可能可以逆转老化表型。我们发现在衰老小鼠中，抗体介导的my-HSCs清除的恢复了年轻免疫系统的特征，包括增加常见淋巴细胞祖细胞，初始T细胞和B细胞，同时减少了与年龄相关的免疫衰退标志物。衰老小鼠my-HSCs的清除改善了病毒感染的初级和次级适应性免疫反应。这些发现可能与对由my-HSCs在造血系统中的优势而加重或引起的疾病的理解和干预有关。
6. A host–microbiota interactome reveals extensive transkingdom connectivity
宿主-微生物群相互作用组揭示了广泛的跨界连接
美国耶鲁医学院免疫生物系
与人类密切关联的无数微生物对生理学有着多种影响，但这些影响的分子基础大多仍然未知。经典病原体通常通过与人类细胞外蛋白和分泌蛋白（即“外源蛋白组”）的相互作用侵入宿主组织并调节免疫应答。共生微生物也可能通过与宿主外源蛋白相互作用促进生境定居，并塑造宿主生物学特性；然而，直接的外源蛋白组-微生物相互作用仍然大多未被探究。在这里，我们开发并验证了一种新型技术，称为BASEHIT，可以实现对人类外源蛋白组-微生物相互作用的蛋白组规模评估。使用BASEHIT，我们探究了来自不同分类和起源组织的519株与3,324种人类外源蛋白之间的超过1.7百万个潜在相互作用。由此产生的相互作用网络揭示了一个广泛的跨界连接网络，包括数千个以前未描述的宿主-微生物相互作用，涉及383株和651个宿主蛋白。这个网络中的特定结合模式意味着潜在的生物逻辑；例如，同种菌株表现出共享的外源蛋白结合模式，而个体组织分离物独特地与组织特异性外源蛋白结合。此外，我们观察到数十种独特且具有菌株特异性的相互作用，可能在生境定居、组织重塑和免疫调节方面发挥作用，并发现具有不同宿主相互作用谱的菌株在体外与宿主细胞的相互作用和对宿主免疫系统的影响上存在差异。总的来说，这些研究揭示了一个以前未被探索的分子水平上的宿主-微生物相互作用的景观，可能是本土微生物对人类健康和疾病产生因果影响的基础。
7. Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites
多巴胺受体D2通过微生物代谢产物提供定植抗性
美国康奈尔大学微生物与免疫学系
肠道微生物组在调节宿主生理方面起着重要作用。其中之一是定植抗性，即微生物集体保护宿主免受肠道病原菌侵害的能力，包括肠出血性大肠杆菌（EHEC）O157：H7亚型，一种引起严重胃肠炎、肠炎、血便和急性肾衰竭（溶血性尿毒症综合征）的附着和剥蚀（AE）食源性病原体。尽管肠道微生物可以通过击败一些病原体或调节肠道屏障和肠道免疫细胞提供的宿主防御来提供定植抗性，但这一现象仍然知之甚少。在这里，我们展示了通过饮食补充必需氨基酸L-色氨酸产生的肠道微生物代谢产物在肠上皮细胞中激活神经递质受体多巴胺受体D2（DRD2），从而保护宿主免受小鼠AE病原体Citrobacter rodentium侵害，后者被广泛用作EHEC感染的模型。我们进一步发现，这些色氨酸衍生的代谢产物通过降低宿主参与C. rodentium和EHEC附着于肠上皮的肌动蛋白调控蛋白的表达，从而激活DRD2。我们的结果揭示了一条非规范的抗AE病原体定植途径，其中DRD2在神经系统之外的肠上皮中控制肌动蛋白骨架组织形成的作用。我们的发现可能启发以膳食或药物干预为目标的预防和治疗方法，以改善肠道健康并治疗全球数百万人患有的胃肠感染。
8. Compensatory evolution in NusG improves fitness of drug-resistant M. tuberculosis
NusG的代偿进化提高了耐药结核分枝杆菌的适应性
美国洛克菲勒大学宿主-病原体生物学实验室
尽管耐药菌往往比其具有药物易感性的祖先适应性差，但它们正逐渐成为全球性威胁。在这里，我们试图界定马来结核分枝杆菌（Mtb）中利福平耐药（RifR）的驱动或缓冲适应性成本的机制。利福平抑制RNA聚合酶（RNAP）并是现代短程结核病治疗的基石。然而，利福平耐药Mtb却占据了所有由耐药菌导致的死亡的四分之一。我们采用比较功能基因组学方法来定义在RifR Mtb中对CRISPR干扰（CRISPRi）抑制差异敏感的过程。在其他命中目标中，我们发现普遍存在的转录因子NusG对RifR Mtb的适应性至关重要。与其在大肠杆菌中的作用相反，Mtb NusG通过与RNAP和DNA的不同接触介导了RNAP的前停滞功能。我们发现临床RifR Mtb分离株中这种前停滞NusG-RNAP界面处于正选择之下。NusG-RNAP界面的突变降低了前停滞活性并增加了RifR Mtb的适应性。总的来说，这些结果定义了过度RNAP暂停作为马来结核分枝杆菌RifR的适应性成本的分子机制，确定了一种新的补偿机制以克服这一成本，提出了合理的方法来加剧适应性成本，并且更广泛地可以提供信息来制定新的治疗方法，以开发药物组合来减缓马来结核分枝杆菌中利福平耐药的演变。
9.Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation
小胶质细胞中线粒体复合物I的活性维持神经炎症
英国剑桥大学临床神经科学系和NIHR生物医学研究中心
髓系细胞的持续隐匿或低度激活是包括多发性硬化症在内的几种慢性神经系统疾病的共同特征。不同的代谢和线粒体特征指导髓系细胞的激活和不同的功能状态。然而，这些代谢特征如何作用于中枢神经系统的持续炎症尚不清楚。在这里，我们使用多组学方法，通过线粒体复合物I活性驱动反向电子传输和活性氧的产生，识别了一种维持小胶质细胞激活的分子特征。从机制上讲，阻断促炎性小胶质细胞中的复合物I可以保护中枢神经系统免受神经毒性损伤，并改善动物疾病模型中的功能结果。小胶质细胞中的复合物I活性是一个潜在的治疗靶点，以促进中枢神经系统慢性炎症性疾病的神经保护。
10. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye–brain immunity
眼部淋巴系统分区调节眼部与脑部的免疫功能
美国耶鲁大学医学院眼科与视觉科学系
眼睛是中枢神经系统(CNS)的解剖学延伸，与大脑有许多分子和细胞相似。新兴研究表明，大脑的变化通常反映在眼睛中，特别是视网膜中。然而，眼后部和CNS其他组织之间存在免疫学联系的可能性仍未被探索。在这里，研究大脑中对单纯疱疹病毒的免疫反应，我们观察到玻璃体腔免疫保护小鼠免受颅内病毒的影响。这种保护延伸到细菌甚至肿瘤，允许通过玻璃体腔免疫对胶质母细胞瘤产生治疗性免疫反应。我们进一步表明，眼睛的前部和后部隔室具有不同的淋巴引流系统，后者通过视神经鞘中的淋巴血管系统引流到颈深淋巴结。这种后部淋巴引流，像脑膜淋巴管一样，可以被淋巴刺激剂VEGFC调节。相反，我们证明，抑制视神经的淋巴信号传递可以克服基因治疗的一个主要局限性，即降低对腺相关病毒的免疫反应，确保多次注射后持续有效。这些结果揭示了后眼部和脑部之间共享的淋巴循环，能够在两者之间形成统一的免疫反应，凸显了眼部未被充分研究的免疫学特征，为眼部和中枢神经系统疾病开辟了新的治疗策略的可能性。
11. Cryo-EM structures of RAD51 assembled on nucleosomes containing a DSB site 含有DNA双链断裂位点的核小体上RAD51的冷冻电镜结构
日本东京大学量化生命科学研究所染色体结构与功能实验室
RAD51是减数分裂重组和有丝分裂修复双链DNA断裂(DSBs)所需的中央真核重组酶。然而，RAD51在染色质DSB位点上发挥作用的机制仍然不清楚。本文报道了人类RAD51-核小体复合物的冷冻电子显微镜结构，其中RAD51形成环和丝状构象。在环形中，RAD51原体的N端叶结构域(NLDs)排列在RAD51环的外部，并直接与核小体DNA结合。含有DSB位点的核小体连接DNA被面对RAD51环中心孔的L1和L2环活性中心识别。在丝状构象中，核小体DNA被RAD51丝状延伸剥离，而RAD51原体的NLDs与剩余的核小体DNA和组蛋白结合。影响RAD51 NLD核小体结合残基的突变减少了核小体结合，但几乎不影响体外DNA结合。一致地，具有相应突变的酵母Rad51突变体在体内DNA修复中基本上存在缺陷。这些结果揭示了RAD51 NLD的意想不到的功能，并解释了RAD51与核小体结合、识别DSBs并在染色质中形成活性丝的机制。
汇报人：邱轲
合作导师：赵宇
审核：任建君、王肖宇
