【Nature Immunology】2025年7-9月刊论文导读

  期刊介绍：

《Nature Immunology》是国际顶级出版集团Springer Nature旗下专注免疫学领域的旗舰期刊。自2000年创刊以来，始终致力于发表免疫学领域内具有最高原创性、突破性及广泛影响力的研究成果。其办刊宗旨聚焦于“揭示免疫系统运作的核心机制，推动基础发现向临床转化”，优先刊载能提供深刻转化医学见解或根本性科学原理的研究。影响因子27.6。

本期文献导读将呈现7月下旬至9月上旬医学及生物学相关的主要刊物内容。

Volume 26 Issue 8, August 2025

1. The transcription complex p52–ETS1 is essential for germinal center formation

转录复合物p52-ETS1对生发中心的形成至关重要

新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所NF-κB信号传导实验室，新加坡国立大学杨潞龄医学院病理系，新加坡

NF-κB家族由五个转录因子（RELA、RELB、C-REL、NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52））组成，它们之间形成同二聚体或异二聚体，通过结合DNA来调节基因表达。在这里，研究者展示了p52并非直接结合DNA，而是通过与ETS1（一个NF-κB家族之外的转录因子）形成异四聚体复合物来激活转录。通过生成一种敲入小鼠模型（Nfkb2ki/ki），该模型在p52上具有三个与ETS1相互作用所必需的突变残基，而不影响RELB，该研究证明了p52-ETS1复合物调节转录因子OCT1和OBF1的表达，这两者已知对生发中心程序至关重要。因此，B细胞内源性表达的p52-ETS1复合物对于脾生发中心B细胞的形成和T细胞依赖性抗体反应是必不可少的。在功能上，p52-ETS1相互作用的丧失导致抗原特异性IgE减少，从而保护小鼠免受过敏反应的影响。总的来说，该研究结果扩展了目前对NF-κB信号传导的认识，并可能为过敏性疾病的治疗提供新的治疗靶点。

2. Genetic variation in the activity of a TREM2–p53 signaling axis determines oxygen-induced lung injury

TREM2-p53信号轴活性的遗传变异决定氧诱导的肺损伤

美国加利福尼亚州拉霍亚市，加利福尼亚大学圣地亚哥分校，细胞与分子医学系

支气管肺发育不良是早产的常见并发症，部分原因是补充氧气对未成熟肺部的炎症影响。虽然氧疗是必不可少的，但它会干扰肺部正常发育，不过并非所有婴儿都同样易感。使用遗传多样的小鼠模型，研究者发现对高氧敏感的小鼠与有耐受的小鼠相比表现出独特的先天免疫反应。值得注意的是，对高氧敏感的C57BL/6J小鼠品系在肺巨噬细胞和单核细胞上显示出TREM2的选择性上调。髓样细胞中TREM2的缺失导致炎症减少，肺泡结构得到保留，细胞增殖在高氧暴露后的发育中的肺部得到维持。从机制上讲，TREM2的缺失限制了p53的激活，有利于细胞周期停滞而不是凋亡。这些结果表明TREM2是新生儿高氧血症中免疫介导的肺损伤的关键驱动因素，提示其可能是预防或治疗脆弱早产儿支气管肺发育不良的潜在治疗靶点。

3. Lymph-node-derived stem-like but not tumor-tissue-resident CD8+ T cells fuel anticancer immunity

淋巴结来源的干细胞样CD8+ T细胞，而非肿瘤组织驻留的CD8+ T细胞，促进抗肿瘤免疫

微生物学与免疫学系，彼得·多尔蒂感染与免疫研究所，澳大利亚墨尔本大学，墨尔本，维多利亚州，澳大利亚

CD8+ T细胞介导的肿瘤控制和免疫检查点阻断（ICB）的疗效与耗竭T细胞（TPEX）的前体细胞和组织驻留记忆T细胞都有关联。然而，它们之间的关系及其对肿瘤控制的相对贡献尚不完全清楚。通过单细胞RNA测序和基因小鼠模型，研究者系统地解析了肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tdLNs）中细胞毒性T细胞的异质性和功能。发现肿瘤内TCF1+ TPEX细胞及其后代获得了一种组织驻留程序，这限制了它们对肿瘤控制和ICB反应的贡献。相比之下，驻留在tdLNs中的MYB依赖性干细胞样TPEX细胞维持了CD8+ T细胞向肿瘤的浸润并介导了ICB反应。细胞因子TGFβ是强制肿瘤内CD8+ T细胞驻留并限制tdLNs中干细胞样TPEX细胞丰度的关键因素，从而抑制肿瘤控制。在人类癌症中也发现了类似的TGFβ限制的肿瘤内和肿瘤外CD8+ T细胞网络，这些细胞具有前体细胞和驻留特征。

4. PD-1 is requisite for skin TRM cell formation and specification by TGFβ

PD-1是皮肤TRM细胞形成和TGFβ介导的细胞特化所必需的

美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心皮肤科

组织驻留记忆T细胞（TRM细胞）在屏障部位介导了对感染、肿瘤以及疫苗诱导的免疫保护。TRM细胞与自身免疫、肿瘤微环境中对免疫检查点阻断的成功应答以及免疫检查点阻断后外周组织发生的毒性有关。该研究发现，免疫检查点程序性死亡受体1（PD-1）的信号传导，强烈影响皮肤中CD8+TRM细胞的早期分化。在没有持续感染的情况下，PD-1在小鼠和人类皮肤TRM细胞中广泛表达，并在老年小鼠的皮肤TRM细胞中保留。PD-1支持早期的TRM细胞定植、皮肤特异性编程和其他分化程序的沉默，并促进TGFβ反应性和皮肤移植。因此，PD-1信号传导在免疫启动期间介导皮肤TRM细胞的细胞分化。这些发现可能会为治疗性PD-1激动剂和拮抗剂的使用提供信息，以调节调控外周记忆T细胞应答效能。

5. TNF and type I interferon crosstalk controls the fate and function of plasmacytoid dendritic cells

TNF和I型干扰素串扰控制浆细胞样树突状细胞的命运和功能

斯坦福大学医学院微生物学与免疫学系

浆细胞样树突状细胞（pDCs）是I型干扰素（IFN-I）——一种重要的抗病毒细胞因子的主要产生细胞，其活性必须受到严格控制，以防止有害的炎症反应和自身免疫性疾病。有证据表明，其中一种调节机制是从分泌IFN-I的pDC转变为缺乏IFN-I分泌能力的专业抗原呈递常规树突状细胞（cDC）的命运转换过程。然而，由于难以长期追踪单个细胞命运，这一分化过程存在争议。该研究使用单细胞组学和功能实验来表明，活化的人pDC确实可能失去它们作为IFN-I分泌细胞的身份，并获得cDC的转录组、表观遗传和功能特征。这种pDC命运转换过程由肿瘤坏死因子促进，但被IFN-I阻断。重要的是，它发生在人体皮肤炎症性疾病和损伤过程以及老年人的生理过程中。这项工作确定了pDC到cDC的重编程轨迹，并揭示了利用这一过程进行治疗的机制框架。

6. A STUB1–CHIC2 complex inhibits CD8+ T cells to restrain tumor immunity

一个STUB1–CHIC2复合体抑制CD8+ T细胞以抑制肿瘤免疫

哈佛医学院布莱瓦特尼克研究所免疫学系

布莱根妇女医院、麻省总医院和哈佛医学院基因莱免疫学与炎症研究所

尽管此前通过体内CRISPR筛选CD8+ T细胞已经发现了癌症免疫治疗的靶点；然而，基因组中只有一小部分基因被单独注释，这表明可能还有其他的调控因子有待发现。在这里，研究者评估了899个在对小鼠黑色素瘤做出反应的CD8+ T细胞中的基因，并确定了E3泛素连接酶STUB1是一个新的抗肿瘤CD8+ T细胞功能的负调控因子。该研究证明了Stub1基因敲除的CD8+ T细胞可以有效地控制多种小鼠模型中的肿瘤生长。从机制上讲，STUB1与衔接蛋白CHIC2相互作用，以调节小鼠和人类CD8+ T细胞中的细胞因子受体表达。在受调控的细胞因子受体中，白介素-27受体α对于Stub1/Chic2基因敲除的CD8+ T细胞介导的肿瘤生长控制至关重要。总之，这些发现确定了STUB1-CHIC2复合物作为CD8+ T细胞中细胞因子受体表达的调控因子，并为抑制这一途径以增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫提供了理论依据。

7. Circadian circuits control plasticity of group 3 innate lymphoid cells by sustaining epigenetic configuration of RORγt

生物钟电路通过维持RORγt的表观遗传配置来控制3型先天淋巴细胞的可塑性

华盛顿大学医学院病理和免疫学系，美国密苏里州圣路易斯

肠道中的微生物和营养物质每天都会随着昼夜节律波动，这种波动调节营养吸收和免疫功能。3型固有淋巴细胞（ILC3s）通过白介素-22（IL-22）维持肠道稳态，但它们可以转化为产生干扰素-γ的ILC1s。昼夜节律蛋白如何控制这种可塑性仍不清楚。该研究发现昼夜节律蛋白REV-ERBα和REV-ERBβ可维持ILC3s的身份特征。同时缺失这两种蛋白促进了ILC3到ILC1的转化，减少了能量代谢和IL-22的产生，增加了干扰素-γ的产生，并提高了对鼠柠檬酸杆菌感染的敏感性。单细胞多组学和基因编辑揭示，REV-ERBα/REV-ERBβ缺乏上调了转录因子NFIL3，NFIL3通过Rorc基因中的-2-kb顺式调节元件抑制了RORγt的表达，使细胞转向T-bet驱动的状态。染色质和代谢分析表明，REV-ERBα/REV-ERBβ的缺失重新编程了调控和代谢通路。因此，REV-ERBα/REV-ERBβ通过调节控制RORγt表达的时钟基因，保持ILC3s的身份和对肠道炎症的抵抗力，从而保护肠道完整性。

8.CGRP-related neuropeptide adrenomedullin 2 promotes tissue-protective ILC2 responses and limits intestinal inflammation

CGRP相关神经肽肾上腺髓质素2促进组织保护性ILC2反应并限制肠道炎症

威尔康奈尔医学院微生物学与免疫学系，康奈尔大学，美国纽约州纽约市吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所，弗里德曼营养与炎症中心，艾伦神经免疫相互作用发现中心

神经-免疫回路在屏障表面调节先天免疫和适应性免疫。然而，这些回路对促炎反应与组织保护反应的不同影响仍然不明确。该研究证明了肠道神经元产生降钙素基因相关肽相关的肾上腺髓质素2（ADM2），并确定了ADM2通路在促进2型先天淋巴细胞（ILC2s）的肠道组织保护功能中的一个以前未被认识到的作用。基因层面或ILC2细胞内源性缺失ADM2受体亚基会导致组织保护性ILC2反应显著减少，双调蛋白（AREG）产生缺陷，以及对肠道损伤和炎症的敏感性增加。相反，重组ADM2的治疗性递送诱导组织保护性AREG+ ILC2s，并限制肠道炎症。编码人类ADM2受体（CALCRL和RAMP3）的基因在炎症性肠病患者中的表达发生改变，并与ILC2s中AREG的表达降低相关。总的来说，这些发现确定了ADM2-ADM2受体通路可以在肠道损伤和炎症的背景下促进ILC2s的组织保护功能。

9. Loss of YTHDF2 enhances Th9 programming and CAR-Th9 cell antitumor efficacy

YTHDF2的缺失增强了Th9细胞的编程和CAR-Th9细胞的抗肿瘤效力

希望之城国家医疗中心血液病和造血细胞移植系，希望之城国家医疗中心血液恶性肿瘤研究所，美国加利福尼亚州洛杉矶

CD4+ T细胞可分化为多种亚群，包括T辅助细胞（Th1）、Th2、Th9、Th17和调节性T细胞（Treg），这些细胞亚群对免疫应答和癌症免疫治疗至关重要。然而，RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰在这些细胞分化中的作用尚不清楚。在这里，该研究展示了YTHDF2（一种已知会破坏m6A修饰的mRNA的重要m6A阅读蛋白）负调控Th9细胞的分化。小鼠和人类初始CD4+ T细胞中Ythdf2的缺失通过分别在白细胞介素-4（IL-4）和转化生长因子β（TGF-β）信号传导下稳定Gata3和Smad3 mRNA来促进Th9细胞的分化。缺乏Ythdf2的Th9细胞产生更多的IL-9和IL-21，导致CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的肿瘤浸润和细胞毒性增加，从而与野生型Th9细胞相比提高了抗肿瘤活性。此外，CAR-Th9细胞中YTHDF2的耗竭增强了它们的免疫激活，减少了它们的终末分化，并增强了它们的抗肿瘤功效。因此，靶向YTHDF2是一种增强Th9和CAR-Th9细胞癌症免疫治疗的有前景的策略。

10. SATB1 is a key regulator of quiescence in stem-like CD8+ T cells

SATB1是干细胞样CD8+ T细胞静息状态的关键调节因子

美国西北大学范伯格医学院人类免疫生物学中心，芝加哥，伊利诺斯州

西北大学范伯格医学院病理学系，威斯康星医学院微生物与免疫学学系

在慢性感染和癌症期间，干细胞样祖CD8+ T (TPRO)细胞通过静止、多能性和自我更新来维持细胞毒性免疫，这些都是与记忆T细胞共有的特征。然而，目前尚不清楚这些特性是如何在持续的抗刺激下维持的。该研究确定基因组组织者SATB1在TPRO细胞和记忆CD8+ T细胞中都是富集的。鉴于其在促进造血干细胞静止中的作用，研究者假设SATB1支持CD8+ T细胞的干性。使用CD8+ T细胞特异性CRISPR删除Satb1基因，研究者表明SATB1对于维持慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染期间的TPRO细胞以及急性感染期间的记忆CD8+ T细胞形成是必不可少的。多组学分析表明，SATB1调节干性相关基因（包括Tcf7、Bach2和Myb）的染色质可及性、转录活性和基因组结构。这些发现揭示了SATB1在保持转录和表观遗传程序方面的重要作用，这些程序维持抗原特异性CD8+ T细胞的干细胞样状态。

11. TCR-engineered T cells targeting a shared β-catenin mutation eradicate solid tumors

靶向共享β-catenin突变的TCR工程T细胞消除实体瘤

挪威奥斯陆大学放射医院肿瘤免疫科，精确免疫治疗联盟

由复发性驱动突变编码的与HLA结合的肽是T细胞定向免疫治疗的候选靶标。该研究确定了两种由CTNNB1S37F突变编码的新肽，它们在自然表达该突变和HLA等位基因的细胞系中呈现在常见的HLA-A*02:01和HLA-A*24:02分子上。这种突变会导致β-catenin的功能获得，据估计每年在美国有超过7,000例新的癌症病例会发生这种突变。从健康供体的初始T细胞分离出特异性识别突变肽的T细胞受体（TCRs）。用CTNNB1-S37F TCRs重定向的T细胞在体外有效地杀死了CTNNB1S37F+细胞系和患者来源的类器官，并在黑色素瘤细胞系小鼠模型和自然表达该突变和限制性HLA的内膜腺癌患者来源的异种移植模型中根除了已建立的肿瘤。该研究建议，以CTNNB1-S37F为靶标的TCR-T细胞可以作为实体癌免疫治疗的基础。

12. E3 ligase RAD18 targets phosphorylated IRF3 to terminate IFNB1 transcription

E3连接酶RAD18靶向磷酸化的IRF3以终止IFNB1转录

浙江大学医学院免疫学研究所，中国杭州

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心

转录因子干扰素调节因子3（IRF3）启动I型干扰素转录，这是宿主防御所必需的。在这里，研究者确定RAD18是一种核心E3泛素连接酶，可选择性地将磷酸化的IRF3（p-IRF3）靶向自噬降解。RAD18特异性地促进p-IRF3从IFNB启动子上的解离，从而终止其转录活性。从机制上讲，RAD18结合位于IFNB启动子上的p-IRF3二聚体，并触发p-IRF3在Lys193处的K63多泛素化。泛素化的p-IRF3二聚体随后从IFNB启动子上解离，转位出细胞核并经历OPTN介导的自噬降解。由于IFNβ的过度产生，Rad18fl/flLysm-cre小鼠在体内能抵抗致死剂量的水疱性口炎病毒感染。在H1N1感染的人类巨噬细胞或活动性系统性红斑狼疮个体的单核细胞中，RAD18蛋白水平与p-IRF3和IFNB1 mRNA水平呈负相关。因此，RAD18起到终止IRF3驱动的IFNB1转录的刹车作用，并且可能是RNA病毒感染或自身免疫性疾病的治疗靶标。

Volume 26 Issue 9, September 2025

1. Pre-TCR-targeted immunotherapy for T cell acute lymphoblastic leukemia

靶向前TCR的免疫疗法治疗T细胞急性淋巴细胞白血病

免疫系统发育与功能单元，西班牙马德里高等科学研究理事会（CSIC）和马德里自治大学（UAM）塞韦罗·奥乔亚分子生物学中心

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种源自发育中的T细胞祖细胞的侵袭性肿瘤，针对它的靶向免疫疗法是一个亟待满足的需求，特别是对于复发/难治性疾病。由于白血病细胞和正常T细胞之间共享抗原表达，因此选择性的T-ALL靶向治疗具有挑战性。该研究确定了前T细胞受体（pre-TCR）——一种对T细胞发育至关重要的表面受体，作为人类T-ALL中白血病起始细胞（LICs）的生物标志物。功能丧失的遗传方法表明，pre-TCR信号传导对于LIC的活性和pre-TCR+ T-ALL患者异种移植小鼠中的肿瘤进展是必要的。此外，该研究证明了使用针对人类pre-TCR中恒定pTα亚基的单克隆抗体可对pre-TCR进行特异性治疗靶向，并在体内验证了抗pTα抗体-药物偶联物治疗可作为一种有效的免疫疗法，抑制小鼠T-ALL的LIC活性和肿瘤进展。这些发现揭示了pre-TCR靶向治疗作为表达pre-TCR的复发/难治性T-ALL个体的有前景的疗法的适用性。

2. Simultaneous STING and lymphotoxin-β receptor activation induces B cell responses in tertiary lymphoid structures to potentiate antitumor immunity

同时激活STING和淋巴毒素-β受体可诱导三级淋巴结构中的B细胞反应，从而增强抗肿瘤免疫力

约翰霍普金斯儿童医院外科和整形外科

癌症和血液疾病研究所，基础生物医学研究所，美国马里兰州巴尔的摩市

富含B细胞的三级淋巴结构（TLS）与癌症的有利预后和对免疫治疗的积极反应有关。该研究表明，先天免疫效应器STING和淋巴毒素-β受体（LTβR）的同时激活会导致CD8+ T细胞依赖的肿瘤抑制，同时诱导肿瘤中高内皮小静脉的发育和生发中心样B细胞反应，以T细胞依赖的方式生成功能性TLS。在新辅助环境中，通过其激动剂激活STING和LTβR有效地使小鼠对肿瘤复发产生免疫，实现长期存活。仅STING激活不足以诱导含B细胞的TLS或引发长期治疗效果。然而，当与LTβR激活结合时，它改善了TLS的适应性，使B细胞扩展和成熟为产生IgG的长寿浆细胞和记忆细胞，增加了CD4+ T细胞的招募和记忆CD8+ T细胞的扩增，并改变了TH2/TH17的平衡，最终增强体液和细胞免疫对抗肿瘤。这些发现提出了一种同时激活STING和淋巴毒素途径的治疗方法。

3.Type A cholesterol-dependent cytolysins translocate to the trans-Golgi network for NLRP3 inflammasome activation

A型胆固醇依赖性细胞溶素转位至高尔基体反面网络激活NLRP3炎症小体

美国芝加哥大学微生物学系

胆固醇依赖性细胞溶素（CDCs）构成了最大的一类成孔毒素，是多种病原细菌的关键毒力因子。尽管已知几种CDC能激活NLRP3炎症小体，但机制尚不清楚。在这里，该研究发现多种CDC（A型CDC）被内化并转位至高尔基体反面网络（TGN），通过一种独特的膜剥离机制将其重塑为NLRP3激活的平台。钾离子外流对于CDC介导的TGN重塑和NLRP3募集是非必需的，但对于下游衔接蛋白ASC的募集是必需的。相比之下，尽管去磺胺素（B型CDC）在质膜上能有效地形成孔，但由于其独特的C端结构域4，它不会被内化或转位到TGN，因此无法激活NLRP3。该研究发现揭示了CDC直接重塑细胞内细胞器以响应炎症的能力。

4. Distinct roles for B cell-derived LTα3 and LTα1β2 in TNF-mediated ileitis

B细胞来源的LTα3和LTα1β2在TNF介导的回肠炎中具有不同的作用

美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院生物和生物医学科学系

病理和免疫学系

克罗恩病的病理可在TNFΔARE+/-小鼠中模拟，这些小鼠过度产生肿瘤坏死因子(TNF)通过TNF受体驱动疾病。B细胞产生的可溶性LTα3作为TNF受体的替代配体，因其常与LTβ组合形成膜锚定LTαβ2（该复合物可促进三级淋巴组织形成——克罗恩病的另一病理特征）而较少受到关注。该研究假设B细胞来源的LTαβ2将严重影响TNFΔARE+/-小鼠的回肠炎。然而，虽然删除B细胞中的LTβ对三级淋巴组织至关重要，但疾病病理影响最小。相比之下，缺乏B细胞来源的LTα会增加肠道通透性，减少IgA+回肠浆细胞的数量，增加细胞因子并导致体重减轻，包括肌肉质量的减少——这是克罗恩病的全身特征。中和LTα3的抗体会强烈增强TNF的恶病质样效应。因此，B细胞产生的LTαβ2和LTα3在回肠炎中具有不同的作用，其中LTα3通过平衡TNF效应发挥出人意料的保护作用。

汇报人：夏轶君

导师：赵宇

编辑：厚媛、杨柠菲、任建君