【Nature】2025年6月-2025年7月刊论文导读

期刊介绍：

《Nature》是享誉全球的顶级综合性科学期刊，创刊于1869年，总部设在伦敦。该刊以发表前沿科研成果、重大科学发现及突破性实验报告而著称，是科学界影响力最为深远的学术刊物之一。《Nature》覆盖生命科学、物理学、化学、地球科学、天文学、计算机科学等领域，其最新影响因子高达64.8。本期文献导读将呈现6月至7月上旬医学领域的重要研究进展。

Volume 642 Issue 8066, 5 June 2025

在2025年6月5日，Nature共发表27篇article.

Genome-wide CRISPR screen in human T cells reveals regulators of FOXP3

人类T细胞中全基因组范围的CRISPR筛选揭示了FOXP3的调控因子

Laboratory of Experimental Immunology, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka, Japan

Department of Experimental Pathology, Institute for Life and Medical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan

摘要：

调节性T（Treg）细胞作为一类特异性表达主转录因子FOXP3的免疫细胞亚群，在维持免疫耐受和机体稳态中发挥关键作用，其细胞疗法为自身免疫性疾病治疗提供了革新性策略。尽管在转化生长因子β（TGFβ）和白细胞介素2（IL-2）的刺激下，初始CD4+ T细胞可以在体外诱导FOXP3+ Treg细胞（iTreg细胞），但这些细胞的不稳定性限制了转化研究的进展。通过系统解析Treg细胞分化的调控网络，有望显著提升iTreg细胞疗法的临床有效性。研究团队进行了全基因组范围的CRISPR功能丧失筛选，编录了在人类初级T细胞中诱导FOXP3的基因调控因子，并通过Perturb-icCITE-seq在单细胞分辨率下表征了这些因子的效应。结果发现，RBPJ–NCOR抑制复合物是FOXP3表达的新型、特定情境下的负调节因子。靶向敲除RBPJ增强了iTreg分化和功能，且这一过程与经典的Notch信号传导无关。体外反复细胞因子和T细胞受体信号的刺激显示，与对照细胞相比，RBPJ缺失的iTreg细胞通过FOXP3增强子CNS2的DNA去甲基化增强了FOXP3表达，从而提高了表型稳定性。相反，RBPJ的过表达通过直接调节FOXP3的组蛋白乙酰化抑制了FOXP3的诱导。在人源化小鼠模型中，RBPJ缺失的人类iTreg细胞展现出优于对照组的免疫抑制效能。综上所述，研究揭示了FOXP3的新调控因子，并为提高自体免疫疾病采纳性细胞疗法的疗效提供了新的思路。

Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1

微生物代谢物通过ALPK1驱动与衰老相关的克隆性造血

Division of Experimental Hematology and Cancer Biology, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA

Department of Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH, USA

University of Cincinnati Cancer Center, Cincinnati, OH, USA

Department of Cancer Biology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH, USA

摘要：

不确定潜力的克隆性造血（CHIP）涉及突变的前白血病造血细胞的克隆性扩增，随年龄增长而逐渐累积，不仅增加白血病风险，还与多种免疫相关疾病的发生发展密切相关。尽管CHIP个体发生白血病转化的绝对风险非常低，但突变造血细胞的积累已被证实是最强的进展预测因素。尽管现有研究已明确CHIP与全因死亡率升高存在显著关联，但对其在衰老过程中的环境调控机制仍知之甚少。本研究揭示了衰老相关肠道微生态改变通过系统性传播微生物代谢产物促进前白血病细胞扩增的新机制。具体而言，ADP-d-甘油-β-d-甘露-七糖（ADP-七糖），一种特定于革兰氏阴性细菌的生物合成副产物，独特地出现在老年人的血液循环中，并有利于前白血病细胞的扩增。ADP-七糖还与CHIP中的炎症增加和心血管风险相关。在机制层面，ADP-七糖通过结合其受体ALPK1，触发转录重编程和NF-κB激活，使前白血病细胞因过度的克隆增殖而获得竞争优势。总体而言，研究发现ADP-七糖的积累代表了衰老与稀有前白血病细胞扩增之间的直接联系，提示ADP-七糖–ALPK1轴是一个有前景的治疗靶点，可能防止CHIP进展为显性白血病和免疫相关疾病。

Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer

转移性胰腺癌中的转录组可塑性空间映射

Sheikh Ahmed Center for Pancreatic Cancer Research, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

Department of Translational Molecular Pathology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

摘要：

难治性胰腺癌的患者常因系统性转移导致治疗失败和死亡；然而，其治疗抗药性的转录组异质性，尤其是在空间背景下，仍未得到充分阐明。本研究通过空间分辨转录组分析，对13名患者快速尸检获取的55个样本（来自原发肿瘤及肝脏、肺和腹膜转移灶）进行高分辨率分析，构建了谱系状态、克隆结构和肿瘤微环境（TME）图谱。研究观察到，随着肿瘤从原发部位向特定器官转移，癌细胞谱系状态发生明显的转录组变化，其中肝脏和肺部之间表现出最明显的患者内差异。与此同时，通过整合拷贝数变异分析构建的系统发育树，揭示了患者特异性进化轨迹和克隆扩散模式。研究还通过小鼠和患者来源的类器官的正交及跨物种分析说明了不同肿瘤谱系状态在相同器官的多个转移灶中共存的现象，且各谱系状态与特定的TME特征密切相关，例如，表达TGFB1的肌成纤维癌相关成纤维细胞（myCAFs）与侵袭性“基底样”癌细胞存在显著空间关联，但与“经典”或“中间”状态的细胞没有相关性。值得注意的是，基底样癌细胞与myCAFs的对齐与浆细胞在肿瘤环境中的排斥相关，邻近细胞分析表明，CXCR4–CXCL12信号通路是观察到的免疫排斥的基础。总体而言，研究强调了治疗难治性胰腺癌的转录组异质性和微环境动态的深刻性。

Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics

多模态细胞图谱作为结构和功能基因组学的基础

Department of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Department of Computer Science and Engineering, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

Department of Bioengineering, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA

摘要：

人类细胞由复杂的成分层级构成，其中许多成分尚未被探索。本文通过联合测量U2OS骨肉瘤细胞中超过5,100种蛋白质的生物物理相互作用和免疫荧光图像，绘制了人类亚细胞结构的全局图谱。团队采用自监督多模态数据整合策略，解决了跨10−8到10−5米尺度的275个分子组装体系，并通过全细胞大小排除层析法系统验证，同时使用大型语言模型完成注释。在结构生物学方面，研究揭示了关键分子机制，解析了111个异二聚体复合物的结构，并扩展了Rag–Ragulator组装图谱。该图谱为975种蛋白质赋予了此前未被报道的功能，例如明确C18orf21参与RNA处理、DPP9调控干扰素信号传导的功能，并识别了具有多重定位或细胞类型特异性的组装。此外，研究还解码了儿童癌症基因组，识别了21个高频突变的组装，关联102种已验证的新癌症蛋白。相关的细胞可视化门户和图谱工具包为结构和功能细胞生物学研究提供了重要参考资源。

Targeting the SHOC2–RAS interaction in RAS-mutant cancers

靶向RAS突变癌症中的SHOC2–RAS相互作用

Novartis BioMedical Research, Basel, Switzerland

摘要：

HRAS、NRAS和KRAS基因的激活突变是人类癌症中最常见的致癌驱动事件。尽管这些基因曾被认为是无法靶向的，但近年来的研究进展已推动KRAS(G12C）和KRAS(G12D）突变体靶向药物进入临床开发阶段，并在耐受剂量下显示出抗肿瘤活性潜力。然而，针对黑色素瘤中第二常见致癌驱动因子NRAS(Q61)的选择性靶向药物仍缺乏临床进展。本文研究表明，SHOC2作为RAS(Q61*）肿瘤的依赖因子，以核苷酸状态依赖和同种型非特异性的方式发挥作用。实验发现，致癌NRAS(Q61R）可与SHOC2直接相互作用，这一发现通过X射线共晶结构得到证实。通过体外高通量筛选，研究人员鉴定出多个能与SHOC2结合并干扰其与NRAS(Q61)相互作用的小分子候选物。基于结构优化，获得了一个具有细胞活性的工具化合物，该化合物在RAS突变癌症模型（尤其是NRAS(Q61*）模型）中可有效抑制MAPK信号传导和细胞增殖。此研究为SHOC2–（经典）RAS蛋白相互作用提供了新的证据，提示该相互作用具有药理学干预潜力，且对癌症维持具有重要意义。总体而言，这项工作为开发RAS信号通路核心的新疗法提供了概念验证基础和实践依据。

Volume 642 Issue 8067, 5 June 2025

在2025年6月12日，Nature共发表26篇article.

Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs

二甲双胍削弱了携带Dnmt3aR878H突变的造血干祖细胞（HSPCs）的竞争优势

Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

摘要：

克隆性造血（clonal haematopoiesis）指单个造血干细胞（HSC）获得突变后，在与野生型HSC的竞争中获得增殖优势并发生克隆扩张的现象。这一过程会增加个体罹患血液肿瘤及年龄相关炎症性疾病的风险。尽管抑制突变HSC扩张可能有助于预防这些疾病，但目前仍缺乏有效的干预措施。最常见的克隆性造血驱动突变发生于DNMT3A基因，其中精氨酸882（R882）是一个高频突变热点。研究发现，携带Dnmt3aR878H突变（与人类DNMT3AR882H等效）的鼠类造血干祖细胞（HSPCs）相比于野生型细胞表现出更高的线粒体呼吸活性，并依赖这种代谢重编程获得竞争优势。经二甲双胍（一种线粒体呼吸抑制性抗糖尿病药物）处理后，突变型HSC的竞争优势明显减弱。多组学分析表明，二甲双胍可通过增强突变细胞中的甲基化潜能，逆转其异常的DNA CpG甲基化及组蛋白H3 K27三甲基化模式，从而发挥作用。此外，二甲双胍还能够削弱通过引导编辑（prime editing）生成的人类DNMT3AR882H HSPCs的竞争优势。这些发现为未来将二甲双胍应用于预防DNMT3AR882突变驱动的克隆性造血提供了临床前研究依据。

Mitochondrial metabolism sustains DNMT3A-R882-mutant clonal haematopoiesis

线粒体代谢维持携带 DNMT3A-R882 突变的克隆性造血

Cambridge Stem Cell Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK; Department of Haematology, University of Cambridge, Cambridge, UK; Department of Haematology, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK; Wellcome Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK

摘要：

体细胞DNMT3A-R882密码子突变是最常见的克隆性造血（Clonal Haematopoiesis, CH）形式，并与急性髓性白血病（AML）风险升高密切相关。阻止携带DNMT3A-R882突变的造血干/祖细胞（HSPCs）扩增，有望预防其向AML进展。为了识别此类突变细胞的特异脆弱性，研究者在原代小鼠Dnmt3aR882H HSPCs上进行了全基因组CRISPR筛选，筛选出640个脆弱基因，其中许多与线粒体代谢相关。代谢通量分析表明，突变型HSPCs较野生型（Dnmt3a）更依赖于氧化磷酸化过程。研究者聚焦于柠檬酸/苹果酸转运蛋白Slc25a1和线粒体复合物I组分Ndufb11（两者均有药理抑制剂作用）。结果显示，使用SLC25A1抑制剂CTPI2、复合物I抑制剂IACS-010759及二甲双胍（metformin）处理，可显著抑制Dnmt3aR882H长期造血干细胞在移植后的克隆扩张，而对野生型细胞无显著影响。在原代人类DNMT3A-R882 CH样本中，二甲双胍也表现出类似的抑制效果。值得注意的是，分析英国生物样本库（UK Biobank）中412,234名参与者的数据发现，校正糖化血红蛋白、糖尿病、身体质量指数等潜在混杂因素的影响后，服用二甲双胍的个体中携带DNMT3A-R882突变CH的比例显著降低。总体而言，这些研究结果提出了通过调控线粒体代谢预防DNMT3A-R882突变所致AML的潜在治疗策略。

Towards conversational diagnostic artificial intelligence

迈向对话式诊断人工智能

Google Research, Mountain View, CA, USA

摘要：

医患对话是医疗的核心，熟练的病史采集对实现有效诊断、治疗和建立长期信任至关重要。具备诊断对话能力的人工智能（AI）系统被视为提升医疗服务可及性与质量的重要潜在方向，但要达到临床医生的专业水平仍然是一项重大挑战。本研究推出了一款专为诊断性对话优化的AI系统——AMIE（Articulate Medical Intelligence Explorer），其基于大语言模型（LLM）构建，通过“自我博弈”模拟环境与自动反馈机制，实现了对多疾病、多科室及多场景的大规模学习。研究团队设计了一套涵盖病史采集、诊断准确性、治疗建议、沟通技巧和共情能力等维度的临床表现评估框架。在一项随机、双盲、交叉设计的研究中，对AMIE的表现与初级保健医生的表现进行了文本对话形式的对比测试，类似于客观结构化临床考试（OSCE）。研究共纳入来自加拿大、英国和印度的159个案例，由20位初级保健医生参与对比，评估者包括专科医生和模拟病人。结果显示，在专科医生评定的32项指标中，AMIE在30项上表现优于医生；在模拟病人评定的26项指标中，AMIE在25项上表现更好。尽管本研究存在一定局限性，（如采用临床中不常见的同步文本对话形式），结果仍需谨慎解读，但该研究成果标志着向“对话式诊断AI”迈出了关键一步，并展示了其在未来医疗中的巨大潜力。

Towards accurate differential diagnosis with large language models

迈向基于大语言模型的准确鉴别诊断

Google Research, Mountain View, CA, USA

摘要：

全面的鉴别诊断是医疗服务的基石，通常通过病史采集、体格检查、辅助检查和其他诊疗手段等多维度信息的反复迭代整合完成。如今，大语言模型（LLMs）驱动的交互式界面为诊断辅助与自动化提供了新可能。本文聚焦一个专为诊断推理优化的大语言模型Articulate Medical Intelligence Explorer（AMIE），评估其在独立生成或辅助医生完成鉴别诊断方面的能力。研究纳入了20位临床医生，评估了302个来源于真实世界、已发表病例报告中的复杂案例。每个病例由两名医生阅读后，随机分配至两种辅助模式——传统辅助（搜索引擎+标准医学资料）或AMIE联合传统辅助。所有医生在工具使用前均需提交未辅助状态下的基线鉴别诊断。结果显示，AMIE单独作答时的Top-10准确率（59.1%）优于未辅助医生的结果（33.6%）。在比较两种辅助条件时，AMIE辅助组医生的诊断质量评分显著高于（Top-10准确率51.7%）未辅助组（36.1%，McNemar’s检验：45.7，P < 0.01）和仅使用搜索引擎组（44.4%，McNemar’s检验：4.75，P = 0.03）。且获得AMIE辅助组的鉴别诊断更具有全面性。研究表明，AMIE在复杂病例诊断推理和准确性提升方面展现出潜力，值得进一步在实际医疗场景中开展研究，以评估其是否能真正增强医生能力，并拓展患者获取专科诊疗意见的渠道。

Global evolution of inflammatory bowel disease across epidemiologic stages

炎症性肠病在不同流行病学阶段的全球演变

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada

International Organization for the study of Inflammatory Bowel Disease (IOIBD), Stockholm, Sweden

摘要：

在20世纪，炎症性肠病（IBD）曾被视为北美、欧洲和大洋洲等早期工业化地区的特有疾病。进入21世纪后，其发病率开始在非洲、亚洲和拉丁美洲等新兴工业化和发展中地区快速攀升，同时早期高发地区的患病率仍持续增长。这一趋势表明 IBD 正在经历全球范围的流行病学演变，可划分为四个阶段：“初现期”（发病率和患病率均较低）、“发病率加速期”（发病率迅速上升但患病率仍然较低）、“患病率积累期”（发病率开始趋缓、持平或下降，但因病人累积导致患病率持续上升）以及假设的“患病率平衡期”（患病率随着人群老龄化增速放缓趋于平稳，但实际存在性尚无数据证实）。此前，这四个阶段的划分始终停留在理论层面，缺乏具体数值指标来界定各阶段的转换节点。本研究整合全球82个地区、522项基于人群的研究数据，涵盖1920至2024年的真实世界数据，首次清晰展示了IBD在第1至第3阶段的时空演变特征，并利用模型预测了第4阶段的发展趋势。深入理解 IBD 在这四个流行病学阶段中的演变过程，将有助于全球各国的卫生体系更好地评估和应对未来 IBD 所带来的疾病负担，为制定公共健康政策和资源配置提供依据。

TIR domains produce histidine-ADPR as an immune signal in bacteria

TIR域在细菌中产生组氨酸-ADPR作为免疫信号

Institute of Biotechnology, Life Sciences Center, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

摘要：

Toll/白细胞介素-1受体（TIR）域是所有生命域中模式识别免疫蛋白的核心组成部分。细菌和植物中的TIR域蛋白能够识别病原体入侵，并生成仅含核苷酸部分的免疫信号分子。本文揭示，细菌中Ⅱ型 Thoeris防御系统中的TIR域蛋白生成一种独特的由组氨酸结合到ADP-核糖（His-ADPR）所构成的信号分子。His-ADPR作为噬菌体感染诱导的反应产物，通过与效应蛋白C末端的宏基域结合激活相应的Thoeris效应蛋白。通过确定配体结合的宏基域晶体结构，研究阐明了His-ADPR的结构基础及其识别过程，并通过生化和突变分析验证了这一互作模式。此外，分析还揭示了一类能够结合并隔离His-ADPR信号分子的噬菌体蛋白，这类蛋白介导了噬菌体对TIR介导的免疫反应的逃逸过程。这些数据展示了细菌TIR信号的多样性，并揭示了一类新的TIR衍生免疫信号分子，结合了核苷酸和氨基酸部分。

PLA2G15 is a BMP hydrolase and its targeting ameliorates lysosomal disease

PLA2G15是一种BMP水解酶，靶向它可改善溶酶体疾病

Department of Chemical Engineering, Stanford University, Stanford, CA, USA

Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA

Institute for Chemistry, Engineering and Medicine for Human Health (Sarafan ChEM-H), Stanford University, Stanford, CA, USA

The Phil & Penny Knight Initiative for Brain Resilience at the Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA

摘要：

溶酶体通过分解脂质和其他生物分子来维持细胞和有机体的稳态。双（单酰基甘油）磷酸（BMP）是溶酶体膜的重要脂质成分，可通过激活脂质降解酶参与代谢调控，并在神经退行性疾病等多种人类病理过程中发生改变。尽管近年已鉴定出溶酶体BMP合成酶，但其代谢酶学机制仍不明确。本文证实溶酶体磷脂酶PLA2G15是生理性BMP水解酶。研究进一步证明，BMP对溶酶体水解的抗性来自其独特的sn2、sn2'酯化位置和立体化学构型的协同作用——单一特征不足以赋予抗性。纯化的PLA2G15可有效分解从细胞和组织溶酶体中提取的多种BMP分子，并能够有效水解合成的具有主要酯的BMP立体异构体，这一发现挑战了“单独的BMP立体化学结构足以抵抗酸性磷脂酶水解”的传统认知。相反，含二级酯键且呈S,S构型的BMP在体外表现出较高的稳定性，需经酰基迁移方可被溶酶体水解。与生化数据一致，缺乏PLA2G15的细胞和组织会积累几种BMP物种，这一表型可以通过补充野生型PLA2G15来逆转，但不能通过其失活突变体来逆转。靶向PLA2G15可以减少尼曼-匹克病C型1型患者成纤维细胞中的胆固醇积累，并显著改善尼曼-匹克病C型1型缺陷小鼠的病理，从而延长其寿命。研究结果确立了控制BMP在溶酶体中稳定性的规则，并将PLA2G15鉴定为溶酶体BMP水解酶，可能成为神经退行性疾病治疗干预的潜在靶点。

Deep Visual Proteomics maps proteotoxicity in a genetic liver disease

深度学习蛋白质组学描绘遗传性肝脏疾病中的蛋白毒性

Department of Proteomics and Signal Transduction, Max Planck Institute of Biochemistry, Martinsried, Germany

NNF Center for Protein Research, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark

摘要：

蛋白质错误折叠相关疾病，包括α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），对公共健康构成了重大挑战，但其细胞层面的病理进程仍缺乏系统认知。研究团队利用质谱和机器学习驱动的空间蛋白质组学技术绘制了人类肝脏组织中的AATD图谱。通过深度视觉蛋白质组学（DVP）与单细胞分析的协同应用，对完整患者活检样本进行了系统解析，揭示了伪时间维度下肝细胞应激过程中的分子事件动态，覆盖纤维化的各个阶段。研究团队采用单细胞水平的三分区采样策略，从福尔马林固定、石蜡包埋组织中实现了高达4300种蛋白质的深度蛋白质组覆盖。数据揭示了过氧化物酶体上调作为一种潜在的临床可操作性，其发生早于经典未折叠蛋白反应（UPR）的激活。单细胞蛋白质组学数据表明，α1-抗胰蛋白酶的积累主要是内源性合成异常，肝细胞间应激传播极少。结合蛋白质组学数据与人工智能引导的图像表型分析（跨越多疾病阶段），研究揭示了晚期肝细胞表型，特征为球状蛋白质聚集体和独特的蛋白质组学特征，尤其是升高的TNFSF10（即TRAIL）水平。该表型可能代表疾病进程中的一个关键阶段。研究为AATD的发病机制提供了新见解，更建立了一套高分辨率、原位空间的蛋白质组学分析方法学。这一方法有望揭示多种蛋白质错误折叠疾病的分子机制，并为理解人类组织中单细胞水平的疾病进展树立新范式。

Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer

溶酶体铁的激活触发癌症中的铁死亡

Institut Curie, CNRS, INSERM, PSL Research University, Paris, France

摘要：

铁离子催化生物膜脂质发生氧化反应，并诱导铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡形式）。确定这种化学反应的细胞内定位，有助于靶向疾病相关环境中铁死亡诱导或开发抑制药物。遗传学研究揭示了铁死亡的抑制因子，同时小分子工具则能够在时间和空间上调控这一化学过程。本文发现，铁死亡抑制剂Liproxstatin-1通过使溶酶体中的铁失活发挥细胞保护作用，而铁死亡诱导剂RSL3在溶酶体中启动膜脂质氧化。基于此，研究团队设计了一种溶酶体铁的小分子激活剂Fentomycin-1，其通过诱导磷脂的氧化降解，最终触发铁死亡。Fentomycin-1能够杀死富含铁的CD44+ high原发性肉瘤和胰腺导管腺癌细胞，这些细胞可能促进转移并增强耐药性。在这些细胞中，铁代谢调控细胞适应性，同时增强其对铁死亡的敏感性。暴露于亚致死剂量Fentomycin-1的肉瘤细胞会获得铁死亡耐药细胞状态，表现为间充质标记物的下调和膜损伤反应激活。这种磷脂降解剂能够在体外清除耐药的癌症持久细胞，并在乳腺癌转移的小鼠模型中减少肿瘤的结内生长。总之，研究结果表明，铁反应性控制带来了治疗益处，确立了溶酶体铁作为药物靶点，并突出了靶向细胞状态的价值。

Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity

小分子恢复突变线粒体DNA聚合酶的活性

Department of Medical Biochemistry and Cell Biology, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden

摘要：

哺乳动物线粒体DNA（mtDNA）由DNA聚合酶γ（POLγ）复制，该酶是由催化亚基POLγA和两个辅助亚基POLγB组成的三聚体复合物。编码催化亚基的POLG基因存在超过300种突变，这些突变与具有高发病率和死亡率的严重进行性疾病相关，目前尚无有效治疗方法。本研究报道了一种首创的小分子激活剂PZL-A的发现与表征，其能够恢复最常见的POLγ突变体的功能活性。PZL-A与催化子POLγA单元和邻近的POLγB单元之间的变构位点结合，这一区域几乎不受所有致病突变的影响。该化合物在体外实验可恢复突变型POLγ的野生型样活性，并激活了来自儿童致命POLG疾病患者细胞的mtDNA合成，进而增强氧化磷酸化机制的生物合成和细胞呼吸功能。研究表明，小分子能够恢复突变DNA聚合酶的功能，为治疗POLG疾病及其他与mtDNA耗竭相关的严重疾病提供了具有前景的干预策略。

Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation

扰动LSD1和WNT通路重构转录过程，协同诱导急性髓性白血病（AML）分化

Ludwig Institute for Cancer Research, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK

Division of Newborn Medicine, Department of Medicine, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

摘要：

分化障碍是髓系恶性肿瘤的特征之一。可诱导细胞突破分化阻滞的疗法（如全反式维甲酸ATRA和三氧化二砷ATO）在急性前髓细胞白血病中通常具有治愈效果，但“分化疗法”是否可推广应用于急性髓性白血病（AML）及其他疾病仍然存疑。本研究显示，同时抑制组蛋白去甲基化酶LSD1（LSD1i）和WNT通路拮抗剂GSK3激酶（GSK3i）能够显著促进已建立的AML细胞系和原代AML细胞的治疗性分化进程，有效抑制肿瘤负荷并显著延长患者来源的异种移植小鼠模型生存期。机制研究表明，该联合方案通过诱导转录因子IRF7（LSD1i）和共激活因子β-连环蛋白（GSK3i）的表达，激活I型干扰素通路相关基因，并通过它们在STAT1等靶点的选择性共占据协同促进分化。此外，组合治疗还抑制典型促癌WNT通路和细胞周期基因。对AML患者数据集的分析表明，组合诱导的转录特征与较好的预后之间显著相关，凸显其临床转化潜力。总体而言，这一组合策略重构了转录程序，抑制了肿瘤干性并促进了分化，可能对AML及WNT驱动的癌症（超出AML）的治疗具有重要意义。

Volume 642 Issue 8068, 19 June 2025

在2025年6月19日，Nature共发表28篇article.

PRDM16-dependent antigen-presenting cells induce tolerance to gut antigens

PRDM16依赖的抗原呈递细胞诱导对肠道抗原的耐受性

Department of Cell Biology, New York University School of Medicine, New York, NY, USA

Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Health, New York, NY, USA

Howard Hughes Medical Institute, New York, NY, USA

摘要：

胃肠道持续暴露于食物和共生微生物的外来抗原，这些抗原可能引发适应性免疫反应。外周诱导的调节性T细胞（pTreg）在减轻这些抗原引起的炎症反应中起着至关重要的作用。尽管已知RORγt+抗原呈递细胞（APCs）能够编程肠道微生物特异性的pTreg细胞，但其定义仍不完善，且负责食物耐受性的APC尚未明确。在本研究中，研究人员鉴定出一个APC亚群，这一亚群对于食物和微生物特异性pTreg细胞的分化以及口服耐受性的建立至关重要。该亚群的发育和功能依赖于转录因子PRDM16和RORγt的表达，以及独特的Rorc(t）顺式调控元件。通过基因表达、染色质可及性和表面标记分析确定，这些pTreg诱导的APC源自髓系，与Ⅲ型固有淋巴细胞不同，并与经典树突状细胞共享表观遗传特征，因此被命名为PRDM16+RORγt+耐受树突状细胞（tolDCs）。基因扰动实验显示，tolDCs缺失可导致食物抗原特异性Th2细胞显著扩增、pTreg细胞减少，进而导致小鼠哮喘和食物过敏模型中耐受性受损。对人类器官捐赠者的肠系膜淋巴结、多段肠道和扁桃体标本的单细胞分析，鉴定出与小鼠tolDCs转录组高度相似的候选群体（共同表达PRDM16与RORC），突显了这种跨物种的进化保守性。研究结果表明，更好地理解tolDCs如何发育以及如何调控T细胞对食物和微生物抗原的反应，可能为开发自体免疫、过敏性疾病治疗策略及器官移植耐受性提供新的见解。

Selective inhibition of stromal mechanosensing suppresses cardiac fibrosis

选择性抑制基质机械感知可抑制心脏纤维化

Stanford Cardiovascular Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Department of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

摘要：

基质来源的生物物理信号可调节成纤维细胞的激活及后续向肌成纤维细胞的转分化过程，但这些信号是否具备抑制完整组织纤维化的能力（特别是在心血管系统中）仍不清楚。本研究揭示通过抑制心脏成纤维细胞中持续激活的基质机械感知，并联合TGFβ通路的可溶性调节因子，可在转录组、形态学和代谢特征等多维度驱动细胞向静止状态转变。基于公开的人类和小鼠单细胞测序数据集的荟萃分析结果显示，聚焦粘附相关的酪氨酸激酶SRC是一个成纤维细胞中富集的机械感应分子，可作为基质软化效应体内模拟中的选择性靶点。使用沙拉替尼抑制SRC，并联合抑制TGFβ，能够协同抑制成纤维细胞中关键的促纤维化基因程序，尤其是显著抑制MRTF–SRF通路，而单独使用任何一种药物均未能产生此效果。更重要的是，双重治疗缓解了纤维化工程心脏组织和小鼠心力衰竭模型中的收缩功能障碍。研究结果表明，SRC介导的基质机械感知与TGFβ信号的联合抑制，可能成为治疗心血管纤维化的潜在机械治疗策略。

Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer

靶向PIKfyve驱动的脂质代谢用于治疗胰腺癌

Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Department of Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Rogel Cancer Center, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Howard Hughes Medical Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Department of Urology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

摘要：

胰腺导管腺癌（PDAC）存在于营养失调的肿瘤微环境中，使其对干扰代谢的治疗策略尤为敏感。例如，PDAC依赖于高水平的自噬和其他溶酶体过程。尽管临床前研究显示靶向这些通路具有潜力，但由于难以识别和表征有利的药物开发靶点，研究进展受限。本文将PIKfyve（一个对溶酶体功能至关重要的脂质激酶）表征为PDAC的一个可靶向弱点。通过基因工程小鼠模型证实了PIKfyve在PDAC进展中的关键作用。此外，代谢组学分析显示，抑制PIKfyve可迫使PDAC激活一个独特的转录和代谢程序，促进新的脂质合成，其中KRAS–MAPK信号通路是新脂质合成的主要驱动因子。与此结果一致，PIKfyve与KRAS–MAPK的联合靶向治疗在多个临床前人类和小鼠模型中成功消除肿瘤负荷。综上所述，这些研究表明，通过抑制PIKfyve干扰脂质代谢，并与KRAS–MAPK靶向治疗联合使用，可以诱导合成致死性，从而为PDAC的治疗提供新的策略。

Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage

多代细胞追踪DNA复制与可遗传DNA损伤

Department of Molecular Mechanisms of Disease, University of Zurich, Zurich, Switzerland

摘要：

细胞异质性是生命的普遍特征。尽管受细胞间差异驱动的生物学过程广泛存在——从发育可塑性到肿瘤异质性和差异性药物反应，但其来源仍不完全清楚。癌症（表）基因组学中的突变和表观遗传特征虽为推断癌症基因组进化过程中的塑造过程提供了有力工具，但回顾性分析在揭示细胞异质性的产生与代际传递机制时面临挑战。本研究利用基于内源性标记蛋白的多代单细胞追踪技术和定制的计算工具，阐明了致癌干扰如何诱导姐妹细胞不对称和表型异质性。基于双CRISPR基因组编辑的技术，研究实现了DNA复制模式和可遗传的内源性DNA损伤的同时追踪。通过在不同步生长的细胞中追踪最长可达四代的细胞谱系，结合通过迭代染色法获得的细胞周期和DNA损伤标志物的终点测量，进行了时间分辨的谱系分析。本研究不仅揭示了多代细胞中复制-修复动态、损伤遗传及姐妹细胞异质性的出现规律，而且结合单细胞转录组数据描绘了常见致癌事件如何触发多条路径导向多倍体化，并产生对基因组完整性具有不同影响的多元结局。本研究为在单细胞水平剖析表型可塑性提供了框架，并揭示了可能类似于癌症发展早期事件的细胞过程。

Low overlap of transcription factor DNA binding and regulatory targets

转录因子DNA结合与调控靶点的低重叠性

Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA, USA

摘要：

DNA序列特异性的转录因子（TFs）通过结合真核基因的增强子和启动子中的调控位点调节转录和染色质结构，但多个TF如何协同调控单个基因仍不清楚。在酵母中，传统观点认为大多数TF通过与上游激活序列结合来调节转录，这些序列位于被调控基因上游几百个碱基对内。但这一模型仅在个别TF和特定基因中被验证，缺乏系统性评估。本文通过整合酵母几乎完整的TF结合和表达靶点信息，揭示了与传统认知不同的结果：只有少数TF具有专门的激活子或抑制子角色，大多数TF具有双重功能。尽管几乎所有蛋白质编码基因都由一个或多个TF调控，但分析显示TF结合位点与实际基因调控之间的重叠非常有限。许多TF的快速耗竭还揭示了许多远离可检测TF结合位点的调控靶点，暗示了意外的调控机制。该研究提供了对TF功能的全面调查，并为单一细胞类型中表达的TF集合之间的相互作用及其如何共同贡献于复杂的基因调控程序提供了新的见解。

Deciphering disordered regions controlling mRNA decay in high-throughput

解码控制mRNA降解的无序区域的高通量分析

Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, Berkeley, CA, USA

Center for Computational Biology and California Institute for Quantitative Biosciences, University of California, Berkeley, Berkeley, CA, USA

摘要：

蛋白质中的内在无序区域虽然缺乏明确的结构，却能驱动特定的分子功能。尽管无序区域对于控制mRNA稳定性和翻译至关重要，但其背后的调控机制仍不清楚。本研究通过高通量功能分析揭示了这些功能的分子决定因素。通过对数百个调控无序元素的系统突变分析，结合机器学习方法，本研究揭示了一个复杂的分子特征模式，这些特征是其功能活性的关键决定因素。其中，芳香族残基的存在和排列能够有效预测不同蛋白质序列调控mRNA稳定性和翻译方面的能力。研究进一步展示了这些调控元素如何通过与核心mRNA降解机制的相互作用来发挥作用。结果定义了分子特征和生化途径，解释了无序区域如何控制mRNA表达，并为功能性无结构蛋白中的更广泛原理提供了新见解。

Volume 642 Issue 8068, 26 June 2025

在2025年6月25日，Nature共发表26篇article.

Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome

癌症和T细胞中Y染色体的共同缺失影响预后

Present address: University of Arizona Comprehensive Cancer Center, Tucson, AZ, USA

Department of Urology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA

摘要：

外周血单核细胞（PBMCs）中的Y染色体丧失（LOY）是男性最常见的体细胞变异事件，并与上皮癌的高死亡率相关。在肿瘤中，上皮LOY同样也与不良预后相关。这引发了若干基本问题，如为什么PBMC中的LOY会推动癌症死亡率，是否存在PBMC、PBMC来源的免疫细胞与癌细胞之间的LOY关系及进展。研究通过对29种人类肿瘤类型的批量和单细胞RNA测序数据，以及自发性和同基因小鼠模型的综合分析，探索了这些问题。在人类和小鼠肿瘤中，LOY在恶性上皮细胞患病率最高，但在肿瘤基质和免疫细胞中也有发现，且恶性上皮细胞中的LOY能够预测良性细胞中的LOY。患者的肿瘤和PBMC配对样本之间也存在LOY的相关性。研究发现，在良性细胞中，LOY引起了CD4+和CD8+ T细胞的显著转变，且这两种细胞都表现出免疫抑制的转录组特征。此外，上皮细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞中的LOY程度可独立预测生存率，同时存在上皮和T细胞LOY的肿瘤预后最差。本文构建了免疫细胞LOY与恶性细胞LOY的关联模型，可部分解释PBMC中的LOY与癌症死亡率的正向相关性。

A battery-free nanofluidic intracellular delivery patch for internal organs

一种无电池纳米流体细胞内递送贴片用于内脏器官

State Key Laboratory of Female Fertility Promotion, Center for Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Peking University Third Hospital, Beijing, China

National Clinical Research Center for Obstetrics and Gynecology, Third Hospital, Academy for Advanced Interdisciplinary Studies, Peking University, Beijing, China

Beijing Key Laboratory of Reproductive Endocrinology and Assisted Reproductive Technology, Beijing, China

摘要：

向内脏器官靶向递送治疗药物以促进愈合或细胞凋亡，在多种疾病治疗中展现出巨大潜力。目前，主要的递送方式依赖于循环系统，但存在效率、安全性及可控性等方面的显著局限。本研究报告了一种无电池、无芯片、软质纳米流体细胞内递送（NanoFLUID）贴片，其通过纳米孔—微通道—微电极结构能够实现细胞膜安全、高效、精确的电穿孔，从而加速药物在细胞内的运输。该方法扩散速度较传统扩散方法提升约105倍，同时可在相对低幅度脉冲（20V）下运行。无芯片的结构和薄功能层的柔性特性使其可与内脏器官紧密整合，提供增强且定制化的药物递送。通过乳腺肿瘤治疗、肝脏急性损伤干预，以及肿瘤发展建模等多体内场景验证，NanoFLUID贴片在器官靶向递送中展现出优异的效率、安全性和可控性。此外，其介导的体内基因库转染还高效筛选出乳腺癌肺转移和肝转移的关键驱动因子，其中DUS2被识别为一种肺特异性的转移驱动因子。因此，NanoFLUID作为一种创新的生物电子平台，可用于靶向递送药物至内脏器官，治疗多种疾病并揭示生物学领域的新见解。

Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation

癌基因突变驱动髓母细胞瘤进展而非发病

Hopp Children’s Cancer Center (KiTZ), Heidelberg, Germany

National Center for Tumor Diseases (NCT) Heidelberg, a partnership between DKFZ and Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany

Division of Pediatric Neurooncology, German Cancer Research Center (DKFZ) and German Cancer Consortium (DKTK), Heidelberg, Germany

Department of Pediatric Oncology, Hematology & Immunology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany

摘要：

尽管近年来疾病生物学研究取得了进展，但3/4型髓母细胞瘤的治疗仍然是儿童神经肿瘤学中的一大挑战。批量组学分析已揭示了该肿瘤类型中显著的肿瘤间异质性——部分病例中存在明确的单基因致癌驱动因子，而多数病例则以大规模的拷贝数变异为主导。然而，肿瘤内异质性、癌基因突变的作用以及在肿瘤进化和治疗抗性中的广泛拷贝数变异仍不完全明确。为了探讨这些相互作用，研究者使用了单细胞技术（包括单核RNA测序（snRNA-seq）、单核转座酶可接近染色质测定法（snATAC-seq）和空间转录组学）对一组已知具有MYC、MYCN和PRDM6癌基因突变的3/4型髓母细胞瘤进行了研究。结果表明，大规模的染色体突变是早期肿瘤启动事件，而单基因致癌事件通常发生较晚，且通常是亚克隆性的，但MYC基因在疾病进展过程中可转变为克隆性，进而驱动肿瘤发展和治疗抗性。空间转录组学分析显示，这些亚克隆在肿瘤组织中大多呈交错分布，但也有明显的分离。通过群体遗传学模型，研究估计了髓母细胞瘤在小脑单极刷状细胞谱系中的启动始于孕期的第三个月。研究结果展示了如何应用单细胞技术进行早期检测和诊断这一致命疾病。

Reprogramming site-specific retrotransposon activity to new DNA sites

重新编程位点特异性逆转录转座子活性到新的DNA位点

Department of Medicine, Division of Engineering in Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Gene and Cell Therapy Institute, Mass General Brigham, Cambridge, MA, USA

Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

McGovern Institute for Brain Research at MIT, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

摘要：

逆转录元件在真核基因组塑造中起着至关重要的作用。例如，位点特异性非长末端重复（nLTR）逆转录转座子倾向于优先整合到重复基因组序列（如微卫星区域和核糖体DNA基因）以实现广泛传播。尽管此类系统广泛存在，但其靶向限制仍不清楚。本研究通过计算管道鉴定了多个新型位点特异性逆转录转座子家族，结合生化分析与哺乳动物细胞功能表征，揭示了前所未有的插入偏好，绘制了逆转录转座子重定向的潜在进化路径。研究团队以斑胸草雀（Taeniopygia guttata）的R2逆转录转座子R2Tg为同源物，通过载体工程对其进行重编程，实现靶向切割、反转录及新基因组位点的无痕异源载体插入。通过将R2Tg与CRISPR-Cas9核酸酶融合，进一步增强了这一活性，使其能够高效地在新的基因组位点进行插入。通过进一步筛选R2同源物，研究人员选择了一个具有自然重编程能力且在其自然28S位点插入最小的同源物R2Tocc，并用于工程化SpCas9H840A–R2Tocc系统，该系统被命名为STITCHR（通过靶向CRISPR定向逆转录元件归巢的位点特异性目标引导插入）。STITCHR能够无痕、高效地进行编辑，范围从单个碱基到12.7千碱基的基因替换，并可以使用体外转录或合成的RNA模板。受nLTR逆转录转座子在真核基因组中广泛存在的启发，研究人员预期STITCHR将作为一个平台，支持在分裂细胞和非分裂细胞中的无痕可编程整合，具有广泛的研究和治疗应用前景。

Chromosome end protection by RAP1-mediated inhibition of DNA-PK

通过RAP1介导的DNA-PK抑制保护染色体末端

Telomere Biology Laboratory, The Institute of Cancer Research, London, UK

摘要：

在经典非同源末端连接（cNHEJ）过程中，DNA依赖的蛋白激酶（DNA-PK）通过包裹自由DNA末端形成平台，招募连接酶4（LIG4）等下游末端连接因子参与末端连接。DNA-PK还可以结合端粒并参与切除调控，但其在该位点不启动cNHEJ。这种上下文特异性调控的分子机制仍不清楚。本研究揭示，shelterin组分TRF2和RAP1可与DNA-PK形成复合物，直接抑制其在端粒上的末端连接功能。生化实验和冷冻电子显微镜结果表明，RAP1与KU和DNA相互作用时，可抑制DNA-PK招募LIG4；当RAP1与TRF2结合时，二者共同抑制DNA-PK的末端连接功能。进一步研究表明，在小鼠和人类细胞中，RAP1与Apollo核酸酶在抑制染色体末端的cNHEJ功能上存在冗余性，提示DNA-PK的抑制在与端粒依赖机制并行的过程中防止了端粒融合。实验结果表明，DNA-PK的末端连接功能在端粒处被直接且特异性地抑制，从而为哺乳动物细胞维持染色体完整性提供了分子机制的解释。

Volume 643 Issue 8070, 3 July 2025

在2025年7月3日，Nature共发表27篇article.

Ischaemic endothelial necroptosis induces haemolysis and COVID-19 angiopathy

缺血性内皮坏死引起溶血和COVID-19血管病变

The Heart Research Institute, Sydney, New South Wales, Australia; Charles Perkins Centre, University of Sydney, Camperdown, New South Wales, Australia; ThromBio, Sydney, New South Wales, Australia; Department of Molecular Medicine, MERU-Roon Research Center on Vascular Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA

摘要：

微血管病变是SARS-CoV-2感染的主要并发症之一，在疾病急慢性并发症的发生发展中起着重要作用。内皮病和凝血失调在COVID-19中表现突出，被认为是微血管阻塞的主要原因之一。这项研究揭示，COVID-19患者器官微血管中存在广泛的内皮细胞（EC）死亡。值得注意的是，内皮细胞死亡与纤维蛋白形成或血小板沉积无关，但与微血管红细胞（RBC）溶血相关。重要的是，这种RBC微血管病变与缺血再灌注损伤存在联系，并且在人类的心肌梗死、肠缺血、中风以及败血症和心源性休克的微血管病变中表现尤为突出。从机制上讲，缺血可诱导依赖MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白）的内皮细胞坏死和依赖补体的红细胞溶血。溶血红细胞膜在内皮细胞死亡部位的沉积揭示了一个之前未被识别的止血机制，可防止微血管出血。该溶血反应的过度激活促进了红细胞聚集和微血管阻塞。通过基因删除内皮细胞中的Mlkl，研究减少了红细胞溶血、微血管阻塞，并减轻了缺血性器官损伤。研究表明，由死亡的内皮细胞诱导的红细胞止血机制的存在，且其功能独立于血小板和纤维蛋白。靶向这一溶血过程的治疗可能减少COVID-19中的微血管阻塞，以及与器官缺血相关的其他重大人类疾病。

Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction

石胆酸表型模仿卡路里限制的抗衰老效应

State Key Laboratory for Cellular Stress Biology, School of Life Sciences, Xiamen University, Fujian, China

摘要：

卡路里限制（CR）是一种用于促进健康并延长寿命的饮食干预手段。尽管CR会引发代谢物产生和循环模式的显著改变，但其介导的代谢物如何发挥生理益处尚不明确。本文通过代谢组学分析了卡路里限制过程中丰度变化的代谢物，并进行了后续功能验证。研究发现石胆酸（LCA）是其中一种代谢物，单独使用就能重现卡路里限制在小鼠中的效应，包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、增强肌肉再生以及恢复握力和跑步能力。进一步研究表明，石胆酸同样可以激活AMPK，并在线虫和果蝇中诱导寿命延长和健康提升。由于线虫和果蝇无法合成石胆酸，这些结果表明在这些物种中一旦外源性补充石胆酸便能够发挥生物学效应。AMPK基因敲除则消除了石胆酸诱导的表型变化。综上所述，研究表明，仅通过给予卡路里限制诱导的上调代谢物石胆酸，就可以通过AMPK依赖的方式为多细胞生物提供抗衰老益处。

Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing

石胆酸通过与TULP3结合激活去乙酰化酶和AMPK，从而减缓衰老

State Key Laboratory for Cellular Stress Biology, School of Life Sciences, Xiamen University, Xiamen, China

摘要：

石胆酸（LCA）在哺乳动物的卡路里限制过程中积累，可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）延缓衰老，但其分子机制尚不清楚。研究发现，LCA通过增强去乙酰化酶的活性，促进其对液泡H+-ATP酶（v-ATPase）的去乙酰化修饰，从而通过溶酶体葡萄糖感应途径激活AMPK。对去乙酰化酶1（SIRT1）共免疫沉淀结合蛋白质组学分析，结果显示TUB样蛋白3（TULP3），一种与去乙酰化酶相互作用的蛋白，可作为LCA的受体。具体而言，LCA与TULP3结合后，异构激活去乙酰化酶，进而去乙酰化v-ATP酶的V1E1亚基的K52、K99和K191位点。在小鼠肌肉中特异性表达V1E1突变体（3KR），模拟去乙酰化状态后，AMPK得到了强烈激活，并使衰老小鼠的肌肉得到恢复。在线虫和果蝇中，LCA依赖于TULP3同源物tub-1和ktub分别激活AMPK，从而延长寿命和健康寿命。研究表明，LCA通过激活TULP3–去乙酰化酶–v-ATP酶–AMPK通路，重现了卡路里限制的益处。

Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity

通过载脂蛋白L蛋白靶向共生菌调节肠道免疫

Shanghai Institute of Nutrition and Health, University of Chinese Academy of Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China

School of Life Science and Technology, ShanghaiTech University, Shanghai, China

摘要：

哺乳动物的肠道寄居着数万亿的共生细菌，这些细菌通过各种生物活性分子与宿主相互作用，但其互利策略的分子机制仍未阐明。本研究揭示，小鼠肠上皮细胞在微生物群存在的情况下会分泌载脂蛋白L9a和b（APOL9a/b）。通过流式细胞术分选APOL9结合的细菌种群，并结合16S rRNA基因测序（APOL9-seq）技术，研究发现APOL9a/b及其人类同源物APOL2可借助共生神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）脂质，高度特异性地包覆拟杆菌目（Bacteroidales）中的肠道细菌。敲除肠道优势共生菌拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的神经酰胺-1－磷酸合成途径后，APOL9a/b与该细菌的结合显著减少。APOL9a/b通过包覆细菌而非裂解其细胞，诱导靶菌产生外膜囊泡（OMVs）。这些外膜囊泡进一步增强了宿主的干扰素-γ信号通路，促进肠上皮细胞中主要组织相容性复合体II（MHC II）的表达。在小鼠中，Apol9a/b缺失破坏了肠道MHC Ⅱ引导的免疫屏障功能，导致宿主对肠道病原的感染后的早期死亡。研究揭示了宿主诱导因子如何通过选择性靶向共生神经酰胺分子来促进肠道免疫稳态。

Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity

胶质母细胞瘤引导的星形胶质细胞抑制肿瘤特异性T细胞免疫

Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

The Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

The Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA

摘要：

胶质母细胞瘤是最常见且最具侵袭性的原发性脑恶性肿瘤，其治疗抵抗性显著，而免疫抑制性肿瘤微环境是导致治疗效果不佳的关键因素。星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的免疫调节细胞，其在肿瘤免疫应答中的功能角色尚未明确。本研究通过对临床胶质母细胞瘤样本和前临床模型样本进行单细胞和总RNA测序，结合多重免疫荧光、体内CRISPR技术细胞特异性基因干扰及体外小鼠和人类实验系统，系统解析了星形胶质细胞的免疫调控机制。研究发现，一种星形胶质细胞亚群可通过表达死亡受体配体TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）诱导T细胞凋亡，从而限制肿瘤免疫。此外，研究还发现肿瘤细胞产生的IL-11是驱动星形胶质细胞中STAT3依赖性TRAIL表达的关键因子。星形胶质细胞通过STAT3和TRAIL表达的信号通路与胶质母细胞瘤患者较短的复发时间和较低的生存率相关。基因失活IL-11受体或TRAIL在星形胶质细胞中的表达能够延长小鼠胶质母细胞瘤模型的生存期，并增强T细胞和巨噬细胞的免疫反应。使用表达TRAIL阻断单链抗体的溶瘤HSV-1病毒治疗，也能在胶质母细胞瘤的前临床模型中延长生存期并增强肿瘤特异性免疫反应。总之，研究揭示了IL-11-STAT3驱动的星形胶质细胞通过诱导TRAIL依赖性T细胞凋亡抑制胶质母细胞瘤特异性保护性免疫的机制，并为靶向这一肿瘤免疫逃逸机制的治疗性病毒提供了新的治疗策略。

Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer

结直肠癌突变过程的地理和年龄差异

Laboratory of Experimental Immunology, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka, Japan

Department of Experimental Pathology, Institute for Life and Medical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan

摘要：

结直肠癌的发病率在不同地区存在差异，并且随着时间的推移发生了变化。特别是在过去二十年中，早发型结直肠癌（即50岁以下人群患病）的发病率在许多国家翻倍。然而，导致这种发病率增加的原因尚不清楚。本文通过分析来自11个国家的981个结直肠癌基因组，探讨了突变过程是否在地理差异和年龄相关的发病率中起到作用。研究发现，微卫星不稳定的癌症没有显著差异，但在802例微卫星稳定的病例中观察到了突变负担和突变特征的变化。多个突变特征，尽管大多数尚不明确其病因，在阿根廷、巴西、哥伦比亚、俄罗斯和泰国的患者中表现出不同的流行程度，表明不同地区的突变暴露水平存在差异。由细菌产生的致突变物质colibactin（SBS88和ID18）引发的突变负荷，在结直肠癌发病率较高的国家较高。SBS88和ID18在早发型结直肠癌中的丰度也较高，40岁前确诊的人群中，这两种突变特征出现的频率是70岁以上人群的3.3倍，并且在结直肠癌的早期阶段就已经出现。进一步分析发现，colibactin暴露与APC驱动突变相关，ID18突变大约占colibactin阳性病例中APC驱动插入缺失（indels）的25%。本研究揭示了结直肠癌突变过程的地理和年龄相关差异，并建议，早期接触colibactin产生细菌的致突变暴露可能有助于早发型结直肠癌发病率的上升。

Programmable control of spatial transcriptome in live cells and neurons

活细胞和神经元中空间转录组的可编程控制

Department of Bioengineering, Stanford University, Stanford, CA, USA

Sarafan ChEM-H, Stanford University, Stanford, CA, USA

Chan Zuckerberg Biohub-San Francisco, San Francisco, CA, USA

摘要：

空间RNA组织在多种细胞过程和疾病中发挥着关键作用。然而，由于缺乏针对特定亚细胞区域的内源性RNA扰动技术，空间转录组的功能性影响尚未得到充分探索。本研究开发了CRISPR介导的转录组组织（CRISPR-TO）系统，该系统基于RNA引导的核酸酶失活型dCas13，实现了活细胞中内源性RNA定位的可编程控制。CRISPR-TO能够将内源性RNA靶向定位到线粒体外膜、p-小体、应激颗粒、端粒和核应激小体等多种亚细胞区室，适用于多种细胞类型。该系统通过运动蛋白诱导和可逆的双向RNA运输（沿微管进行），支持活细胞内RNA定位动态的实时操纵和监测。在初级皮层神经元中，研究发现重定位的mRNA在神经突起和神经突起尖端沿线进行局部翻译，并与核糖体共同运输，其中β-肌动蛋白mRNA的定位增强了动态伪足突出物的形成，并抑制了轴突再生。通过初级神经元中的CRISPR-TO筛选，研究鉴定出Stmn2 mRNA的定位是神经突起生长的驱动因子。通过实现空间转录组的大规模扰动，CRISPR-TO填补了测序和成像技术在功能研究中的关键空白，为活细胞及生物体水平RNA定位的高通量功能研究提供了多功能平台。

Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos

母体缺铁导致小鼠胚胎性别反转

Laboratory of Epigenome Dynamics, Graduate School of Frontier Biosciences, Osaka University, Suita, Japan

摘要：

二价铁（Fe2+）作为所有真核细胞氧化还原反应的关键辅助因子，在DNA和蛋白质去甲基化等生物过程中发挥重要作用。其中，组蛋白去甲基化在雄性性别决定过程中至关重要，尤其是其参与Y染色体性别决定基因Sry的正常表观遗传调控。在本研究中，研究者探讨了铁代谢、组蛋白去甲基化与哺乳动物性别决定之间的潜在联系。研究发现，在小鼠胚胎性腺的性别决定期，Fe2+生成途径呈现显著激活状态。在体外培养的XY性腺中，铁螯合抑制了KDM3A介导的Sry基因 H3K9位点去甲基化水平，几乎完全阻断Sry的表达，并诱导性腺表达卵巢标志物。体内实验中，条件性敲除铁摄取关键基因Tfrc或小鼠孕期可用铁急性抑制，均可诱导部分后代发生雄性到雌性性别反转，凸显了铁代谢在雄性性别决定中的关键作用。进一步研究发现，孕鼠长期低铁饮食联合Kdm3a的杂合变异（单基因变异本身无显著表型）可协同抑制Sry表达，诱导部分后代发生雄性到雌性性别反转，揭示了母体饮食中铁与胎儿发育结果之间的联系。

汇报人：宋瑶

导师：赵宇

审核：代一冯、李俊虹、任建君