【Nature Immunology】2025年4-7月刊论文导读
期刊介绍：
《Nature Immunology》是国际顶级出版集团Springer Nature旗下专注免疫学领域的旗舰期刊。自2000年创刊以来，始终致力于发表免疫学领域内具有最高原创性、突破性及广泛影响力的研究成果。其办刊宗旨聚焦于“揭示免疫系统运作的核心机制，推动基础发现向临床转化”，优先刊载能提供深刻转化医学见解或根本性科学原理的研究。影响因子27.6。
本期文献导读将呈现4月中旬至7月下旬医学及生物学相关的主要刊物内容。
Volume 26 Issue 5, May 2025
1. Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer微生物群形状的中性粒细胞衰老调节膀胱癌的两性二态性
中国科学院上海营养与健康研究所组织微环境与肿瘤重点实验室，中国上海
流行病学研究已证实非生殖系统癌症中存在性别差异，但性别特异性的内源性微生物组如何调控免疫系统从而影响这些差异尚不明确。本研究发现了一类RETNLG+LCN2+衰老样中性粒细胞亚群（RLSNs），这类细胞在男性肿瘤微环境中优先聚集，通过发挥强大的免疫抑制作用削弱抗肿瘤免疫，导致膀胱癌患者预后不良。这种RLSNs富集的性别差异可归因于肠道细菌Alistipes shahii——该菌株在女性肠道中的定植率显著高于男性。A. shahii相关代谢物鲁拉西酮能直接靶向RLSNs中的铁隔离蛋白LCN2，通过释放Fe2+诱导铁死亡，从而清除RLSNs并增强女性的抗肿瘤免疫力。而缺乏A. shahii和鲁拉西酮的男性体内，RLSNs则具有生存优势。这些发现共同揭示了“微生物-鲁拉西酮-LCN2”调控环路在膀胱癌性别差异中的作用，并表明鲁拉西酮对男性癌症患者具有治疗潜力。
2.Systemic inflammation impairs myelopoiesis and interferon type I responses in humans全身性炎症损害人类骨髓生成和I型干扰素反应
荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心重症监护医学科
全身性炎症反应通常以急性超炎症期为特征，随后进入晚期免疫抑制阶段，该阶段会增加继发感染的风险。目前对这些阶段的综合机制理解仍存在很大空白。为解决这一问题，该研究利用脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症人体体内模型（涵盖两个阶段）展开研究。在急性超炎症期进行的单细胞RNA测序发现，LPS给药4小时后出现了一个炎症性CD163+SLC39A8+CALR+单核细胞样亚群（infMono）。晚期免疫抑制阶段表现为单核细胞中I型干扰素（IFN）应答基因表达下降、髓系造血功能受损，以及在首次LPS刺激1周后进行二次刺激时出现明显的免疫反应减弱。在细菌性脓毒症和冠状病毒疾病患者队列中也检测到了infMono基因程序异常和髓系造血功能障碍。IFNβ治疗恢复了I型干扰素应答和促炎细胞因子产生，并促进了单核细胞成熟，这为免疫抑制提供了潜在治疗选择。
3.Endothelial dysfunction drives atherosclerotic plaque macrophage-dependent abdominal aortic aneurysm formation内皮功能障碍驱动动脉粥样硬化斑块巨噬细胞依赖性腹主动脉瘤形成
加拿大多伦多安大略省多伦多大学健康网络多伦多总医院研究所Peter Munk心脏中心
目前尚无有效的药物疗法可以预防腹主动脉瘤的生长和破裂。该研究采用了一种结合香烟烟雾暴露和高胆固醇血症的小鼠模型，研究发现香烟烟雾会加剧动脉粥样硬化，导致弹性蛋白断裂、动脉瘤形成、破裂乃至死亡。动脉损伤由积聚在动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞驱动，这些细胞在体内表现出组织降解的蛋白水解活性（该过程依赖于内皮细胞衍生的巨噬细胞生长因子CSF-1）。单核RNA测序显示，香烟烟雾诱导的内皮细胞功能障碍促进了单核细胞募集和炎症信号传导，并放大了血管损伤。此外，单细胞转录组分析确定了小鼠和人类腹主动脉瘤中巨噬细胞反应高度保守，包括TREM2+巨噬细胞，这些细胞是动脉损伤的关键介质。这些发现确立了动脉粥样硬化斑块巨噬细胞作为动脉瘤病理的关键驱动因素，并为动脉瘤进展和破裂的潜在机制提供了重要见解。
4.IL-10 targets IRF transcription factors to suppress IFN and inflammatory response genes by epigenetic mechanismsIL-10通过表观遗传机制抑制靶向IRF转录因子抑制IFN和炎症反应基因
HSS研究所和David Z. Rosensweig基因组学研究中心，美国纽约州纽约特殊外科医院
免疫学和微生物发病机制项目，威尔康奈尔医学，纽约，纽约，美国
美国纽约威尔康奈尔医学院医学系
白细胞介素-10（IL-10）在抑制先天免疫激活中起着关键作用，主要通过抑制炎症基因的诱导来实现。尽管经过数十年的研究，这种抑制作用的分子机制仍未完全阐明。本研究采用整合表观基因组分析方法，探究了IL-10介导的对人原代单核细胞中LPS和TNF反应的抑制作用。研究发现，IL-10并非通过抑制TLR4激活的核心通路（如NF-κB、MAPK–AP-1和TBK1–IRF3信号传导）发挥作用，而是靶向干扰素调节因子（IRF）的转录活性和DNA结合能力，特别是IRF5和IRF1介导的扩增环路。这种作用导致炎症性NF-κB靶基因的表达受到抑制，并几乎完全阻断了干扰素刺激基因的表达。基因抑制的机制包括染色质可及性下调、新生增强子形成受阻以及IRF1相关的H3K27ac组蛋白激活标记减少。这些研究结果揭示了IL-10抑制炎症性NF-κB靶基因的作用机制，强调了IRF1在炎症基因表达中的关键作用，并阐明了通过表观遗传机制抑制干扰素反应的分子途径。
5. B cells modulate lung antiviral inflammatory responses via the neurotransmitter acetylcholineB细胞通过神经递质乙酰胆碱调节肺部抗病毒炎症反应
美国马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院分子和比较病理生物学系
先天免疫防御的快速启动对于感染宿主早期控制病毒复制至关重要，但同时也可能导致不可逆的组织损伤，尤其是在呼吸道中。必须存在敏感的调节因子，在控制感染的同时调控炎症反应。在本研究中，发现产生乙酰胆碱（ACh）的B细胞正是这类早期调节因子。通过胆碱乙酰转移酶（ChAT）-绿色荧光蛋白（GFP）报告基因小鼠证实，无论是在甲型流感病毒感染前后，B细胞都是呼吸道中最主要的产生ACh的白细胞群体。B细胞中缺乏ChAT的小鼠（ChatBKO）无法生成ACh，而T细胞中缺乏ChAT的小鼠则不受影响。ChatBKO小鼠在感染后第1天能显著、选择性地直接抑制表达α7-烟碱型ACh受体的间质巨噬细胞（而非肺泡巨噬细胞）的活化及其分泌肿瘤坏死因子（TNF）的能力，同时更好地控制了病毒复制。相反，通过单克隆抗体阻断TNF则会增加此时的病毒载量。到感染第10天时，尽管病毒载量和病毒清除情况相似，ChatBKO小鼠仍表现出局部和全身炎症加剧以及肺上皮修复迹象减弱。因此，B细胞是病毒感染后控制肺组织损伤的即时早期调节级联反应的关键参与者，它以增强早期病毒复制为代价，将平衡转向减轻炎症反应。
6. Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID识别与长新冠不同表现相关的可溶性生物标志物
英国卡迪夫威尔士大学医院卡迪夫大学医学院感染与免疫学部
英国卡迪夫威尔士大学医院卡迪夫大学医学院系统免疫研究所
长新冠（COVID）是一种病因不明的异质性临床病症，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引发。本研究采用超灵敏检测方法，对健康康复者和长新冠患者的免疫系统及血浆蛋白质组进行了分析，研究对象涵盖瑞典和英国两个地理独立队列。研究发现，症状性疾病的出现与免疫细胞谱系组成或抗病毒T细胞免疫的定量差异并无稳定关联。然而，健康康复者的SARS-CoV-2中和抗体滴度普遍高于长新冠患者。通过大规模表型分析发现，长新冠患者体内非刺突蛋白特异性CD8+T细胞中某些共抑制受体（尤其是PD-1和TIM-3）的表达存在轻微上调。该研究还鉴定出一组与疾病相关的共享血浆生物标志物特征，这些特征将呼吸困难症状与以CCL3、CD40、IKBKG、IL-18和IRAK1等蛋白为核心的凋亡炎症网络联系起来，并揭示了与细胞周期进程、肺损伤和血小板活化相关的通路失调现象，这些发现可能为长新冠的诊断和治疗提供重要线索。
7. Aberrant T follicular helper cells generated by TH17 cell plasticity in the gut promote extraintestinal autoimmunity肠道内T(H)17细胞可塑性产生的异常T滤泡辅助细胞促进肠外自身免疫
美国纽约威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学部
吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究中心
关于自身免疫病患者中常见的滤泡辅助性T细胞17（TFH17细胞），目前仍有许多未知之处。先前研究发现（并在此探讨其机制），肠道分节丝状菌（SFB）诱导的TFH细胞从派尔集合淋巴结（PP）向全身部位迁移会促进关节炎发生。本研究发现脾脏TFH17细胞源自肠道。通过命运图谱小鼠的功能分析，该研究揭示了c-Maf依赖性和SFB诱导的TH17细胞向TFH细胞重编程过程，这一过程主要发生在派尔集合淋巴结中。与传统TFH细胞不同，TH17来源的TFH细胞具有高度迁移性，并异常富集于生发中心暗区。相较于常规TFH细胞，TH17来源的TFH细胞表达更高水平的TFH功能相关分子，并能与B细胞形成更稳固的免疫突触。功能获得与缺失实验证明，这类细胞在促进生发中心B细胞反应和关节炎发展中占据主导地位。值得注意的是，类风湿关节炎患者体内也存在类似小鼠肠道TH17来源TFH细胞的分子特征。由此可见，肠道T细胞的可塑性能够产生非典型的高效TFH细胞，进而驱动全身性自身免疫反应。
8. Stepwise neofunctionalization of the NF-κB family member Rel during vertebrate evolutionNF-κB家族成员Rel在脊椎动物进化过程中的逐步新功能化
美国加州洛杉矶加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学与分子遗传学系
适应性免疫和五种脊椎动物NF-κB家族成员最早出现在软骨鱼类中，这表明NF-κB家族的分化有助于促进适应性免疫。NF-κB Rel蛋白在巨噬细胞中的一项特殊功能是激活Il12b，该基因编码T细胞发育的关键调节因子。该研究发现，与巨噬细胞中的可诱导先天免疫基因相比，Il12b表现出更强的Rel依赖性，Rel二聚体的独特功能依赖于其更高的内在DNA结合亲和力。染色质免疫沉淀测序实验确定了NF-κB家族成员在全基因组范围内的DNA结合偏好差异，X射线晶体学揭示了一个关键残基，该残基支持Rel二聚体的高DNA结合亲和力。出乎意料的是，这一残基、Rel二聚体的高亲和力以及被Rel二聚体结合的Il12b启动子部分主要局限于哺乳动物。研究结果揭示了NF-κB家族成员及其关键靶启动子在脊椎动物进化晚期发生的重大结构转变，这些转变显然促进了哺乳动物物种免疫调控的重构。
9. Inhibition of ENT1 relieves intracellular adenosine-mediated T cell suppression in cancer抑制ENT1可解除肿瘤细胞内腺苷介导的T细胞抑制
美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院科赫综合癌症研究所
免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中的益处仅因患者体内肿瘤中免疫抑制代谢物（如腺苷）的积累而受到限制。腺苷生成和信号传导的药理学抑制是临床研究的一个活跃领域，但仅报告的临床益处有限。在这里，该研究发现腺苷通过平衡型核苷转运蛋白1（ENT1）进入活化的T细胞并抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而抑制抗癌T细胞反应。该研究确定EOS301984是一种有效的ENT1拮抗剂，可在富含腺苷的环境中恢复活化T细胞中的嘧啶水平，从而增强记忆T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并增加功能性人类肿瘤浸润淋巴细胞的体外扩增。在三阴性乳腺癌的人源化小鼠模型中，EOS301984与抗PD-1联合使用可协同控制肿瘤生长。因此，ENT1抑制通过恢复腺苷抑制的T细胞中的嘧啶核苷酸合成来增强抗癌免疫反应。
10. Mucosal unadjuvanted booster vaccines elicit local IgA responses by conversion of pre-existing immunity in mice粘膜无佐剂加强疫苗通过转化小鼠已有免疫引起局部IgA反应
美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院免疫生物学系
疫苗黏膜加强接种即使不含任何佐剂也能诱导强大的局部保护性免疫反应。然而，抗原单独如何在呼吸道诱导黏膜免疫的机制仍不明确。本研究表明，在肌注1微克编码全长SARS-CoV-2刺突蛋白的mRNA-LNP疫苗（辉瑞/BioNTech BNT162b2）后，通过鼻内接种无佐剂重组SARS-CoV-2刺突蛋白加强剂，可通过重塑淋巴结驻留免疫细胞来激发保护性黏膜免疫。鼻内加强接种时，外周淋巴结预激活的B细胞通过CXCR3-CXCL9和CXCR3-CXCL10信号通路快速迁移至肺部，并分化为抗原特异性IgA分泌型浆细胞。肺部的记忆CD4+T细胞通过诱导趋化因子CXCL9和CXCL10的表达来招募记忆B细胞，从而作为促进黏膜IgA产生的天然佐剂。此外，CD40和TGFβ信号通路在黏膜IgA发育过程中具有重要作用。采用无佐剂蛋白进行多次黏膜加强接种可放大上下呼吸道的回忆性IgA反应。这些发现有助于解释为何鼻腔加强接种无需佐剂即可在呼吸道黏膜诱导强大的黏膜免疫，并可用于设计针对呼吸道病原体的安全有效疫苗。
11.GFI1-driven transcriptional and epigenetic programs maintain CD8+ T cell stemness and persistenceGFI1驱动的转录和表观遗传程序维持CD8+T细胞的干性和持久性
澳大利亚昆士兰州伍伦加巴，昆士兰大学儿童健康研究中心，Ian Frazer儿童免疫治疗研究中心
长寿的记忆CD8+ T细胞对于控制持续性病毒感染至关重要。目前人们对维持记忆细胞的机制知之甚少。通过对转录抑制因子GFI1进行命运图谱分析发现，GFI1在病毒特异性CD8+ T细胞中被差异性调控，并选择性地在干细胞记忆细胞和中央记忆细胞中表达。GFI1的缺失会导致增殖能力下降和记忆T细胞逐渐丧失，进而造成在感染慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒或鼠巨细胞病毒后无法维持抗原特异性CD8+ T细胞群体。GFI1的缺失还会导致记忆CD8+ T细胞中转录因子EOMES和BCL-2的表达下调。虽然异位表达EOMES可以恢复BCL-2的表达，但记忆CD8+ T细胞的持久性仅得到部分恢复。这些发现凸显了GFI1通过维持其增殖潜能，在持续性感染中长期维持记忆CD8+ T细胞的关键作用。
12.Cholinergic regulation of thymocyte negative selection胆碱能调节胸腺细胞的负选择
加拿大多伦多大学免疫学系，安大略省多伦多市
免疫系统与神经系统使用共同的化学语言进行交流，即涉及乙酰胆碱（ACh）及其受体（AChRs）的胆碱能信号传导。这种语言是否以及如何调节免疫系统的发育尚不清楚。在此，该研究发现小鼠CD4+CD8+双阳性胸腺细胞表达高水平的α9烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），且该受体调控胸腺负选择。在混合骨髓嵌合体模型中，α9 nAChR缺陷小鼠表现出T细胞受体（TCR）库的改变以及CD4+和CD8+T细胞的减少。α9 nAChR介导的信号传导调控TCR信号强度和胸腺细胞存活。胸腺簇状细胞、B细胞及部分T细胞表达胆碱乙酰转移酶，是潜在的乙酰胆碱来源，其中T细胞来源的乙酰胆碱起最主要作用。此外，胸腺细胞发育过程中的α9 nAChR缺陷会改变小鼠自身免疫疾病的发病进程。该研究的研究结果由此揭示了一种通过胆碱能信号传导调控免疫细胞发育的新机制。
13.The IL-22–oncostatin M axis promotes intestinal inflammation and tumorigenesisIL-22抑制素M轴促进肠道炎症和肿瘤发生
美国加利福尼亚州南旧金山基因泰克公司探索肿瘤学部门
多细胞因子网络驱动肠道炎症和结肠炎相关癌症（CAC）。白细胞介素-22（IL-22）在肠道中同时发挥保护性和致病性作用，但调控这种平衡的机制尚不明确。本研究发现，IL-22通过激活STAT3信号通路直接诱导肠上皮细胞（IECs）对IL-6家族细胞因子制瘤素M（OSM）产生应答并上调OSM受体表达。而OSM又能与IL-22协同作用，维持IECs中STAT3的持续激活，促进促炎性上皮适应性改变及免疫细胞向炎症肠道的趋化。特异性敲除IECs中的OSM受体可保护小鼠免受结肠炎和CAC的侵害，药物阻断OSM则能缓解已形成的CAC。因此，IL-22与OSM形成了驱动炎症和肿瘤发生的致病环路。此研究揭示了OSM支持肠道病变的新机制，并指出IL-22-OSM轴是炎症性肠病和CAC极具潜力的治疗靶点。
Volume 26 Issue 5, June 2025
1. PD-1 receptor deficiency enhances CD30+ Tregcell function in melanomaPD-1受体缺乏增强黑色素瘤中CD30+ Treg细胞功能
英国牛津大学纳菲尔德医学院转化胃肠病学组
调节性T细胞（Treg）对免疫抑制至关重要。核心受体程序性细胞死亡1受体（PD-1）在Treg细胞功能中的作用存在争议。在此，该研究证明PD-1缺失通过共抑制受体补偿网络的表达增强了Treg细胞的功能。CD30在该网络中起着核心作用，驱动Treg细胞在肿瘤微环境中的抑制功能。从机制上讲，PD-1缺失增强了Treg细胞中的STAT5信号传导，从而诱导CD30表达。这些数据表明PD-1作为一种检查点，负向调控Treg细胞中CD30的表达以限制其抑制功能。了解PD-1对Treg细胞的功能变化可能有助于开发联合疗法，从而在癌症治疗中获得更好的治疗效果。
2. Succinate drives gut inflammation by promoting FOXP3 degradation through a molecular switch琥珀酸盐通过分子开关促进FOXP3降解，从而引发肠道炎症
美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学范伯格医学院病理学系、人类免疫生物学中心及Robert H. Lurie综合癌症中心
琥珀酸水平在炎症性肠病（IBD）患者体内升高，但其在疾病发病机制中的作用尚不明确。本研究发现，琥珀酸通过降低FOXP3的表达和增加白细胞介素-17在调节性T细胞（T_reg细胞）中的表达从而加剧小鼠结肠炎。琥珀酸选择性降低2-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDHc）的表达——该酶是琥珀酰辅酶A合成的关键酶，进而减少FOXP3的琥珀酰化修饰，使FOXP3的赖氨酸残基暴露于泛素化作用，最终导致FOXP3蛋白降解。在Treg细胞中基因敲除OGDHc组分Dlst后，FOXP3表达下降、Treg细胞功能受损并引发严重肠道炎症。恢复FOXP3表达可完全挽救Dlst缺陷型Treg细胞的免疫抑制功能。IBD患者Treg细胞中FOXP3和OGDHc水平降低，且与琥珀酸水平和炎症严重程度呈负相关。本研究证实琥珀酸是IBD的致病因子，揭示了炎症过程中琥珀酸驱动的分子开关通过调控FOXP3稳定性来影响Treg细胞功能的新机制。
3. Cathepsin L-dependent positive selection shapes clonal composition and functional fitness of CD4+ T cells组织蛋白酶l依赖的阳性选择塑造了CD4+ T细胞的克隆组成和功能适应性
德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学医学院生物医学中心免疫学研究所，普拉内格-马丁斯里德
胸腺阳性选择的生理意义及其对单一基质细胞类型——皮质胸腺上皮细胞的依赖性，至今仍未完全阐明。溶酶体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L（CTSL）被认为在皮质胸腺上皮细胞中生成主要组织相容性复合体II类结合肽，从而促进CD4+ T细胞的有效分化。本研究探讨了CTSL缺失导致的CD4+ T细胞受体库变化的程度和性质。在缺乏CTSL的情况下，T细胞受体的高度选择性缺失导致受体库多样性显著降低。然而，名义上“不依赖CTSL”的T细胞受体仍有相当大比例被保留。第二类代表性克隆在CTSL缺失时经历的阳性选择信号较弱，这些信号虽足以支持其进一步成熟，却导致其对激动剂刺激产生异常反应并损害稳态行为。这些发现共同证明，CTSL不仅对塑造完整的受体库多样性至关重要，还能优化CD4+ T细胞的功能。
4. Targeting lactylation reinforces NK cell cytotoxicity within the tumor microenvironment
靶向乳酸化增强肿瘤微环境内自然杀伤细胞的细胞毒性
中国科学技术大学生命科学与医学部基础医学院，附属第一医院肝胆外科
自然杀伤（NK）细胞功能失调可能与肿瘤微环境中肿瘤源性乳酸有关。乳酸诱导的赖氨酸乳酸化（Kla）是一种翻译后修饰，旨在增强NK细胞对Kla抵抗力的策略可能会提高其细胞毒性。本研究表明，NK细胞中Kla水平升高伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢受损、线粒体碎片化和细胞毒性降低。补充烟酰胺核苷（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体）和厚朴酚（SIRT3激活剂）通过降低细胞Kla水平增强了NK细胞的细胞毒性。这种组合通过调节ROCK1上的Kla，抑制ROCK1-DRP1信号传导以防止线粒体碎片化，从而在体内和体外恢复了NK细胞的抗白血病活性。总之，这项研究揭示了乳酸化如何损害NK细胞，并将这种乳酸化作为基于NK细胞的免疫疗法的靶点，以增强对肿瘤微环境中乳酸的抵抗力。
5. Physiological microbial exposure normalizes memory T cell surveillance of the brain and modifies host seizure outcomes生理性微生物暴露可使大脑的记忆T细胞监视功能恢复正常，并改变宿主的癫痫发作结果
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡佛医学院病理学系
最近的研究强调了人脑中记忆T细胞的存在，其中一些特定于外周感染。为探究其潜在来源，该研究采用两种微生物暴露模型对无特定病原体小鼠的免疫系统进行“ 标准化处理”，并研究其对脑部T细胞生物学特性的影响。实验结果表明，共居饲养和序贯感染能显著增加小鼠脑组织中的记忆T细胞。这些定居性和循环性记忆T细胞分布于大脑多个区域，并与髓系细胞发生动态相互作用。在诱发癫痫发作后，具有微生物暴露经历的小鼠其脑部记忆T细胞会出现功能性改变。微生物暴露还会引发T细胞依赖性癫痫发作时长变化。这些发现不仅为人类大脑记忆T细胞的来源提供了线索，更揭示了这些细胞调控大脑生物学功能的能力，这将推动未来在神经系统健康与疾病研究中广泛应用具有微生物暴露经历的实验小鼠。
6. IRF4 expression by NK precursors predetermines exhaustion of NK cells during tumor metastasisNK前体细胞中IRF4的表达预先决定了肿瘤转移过程中NK细胞的衰竭
美国德克萨斯州休斯顿，休斯顿卫理公会医院学术医学研究所及休斯顿卫理公会研究所免疫生物学与移植科学中心外科部
自然杀伤（NK）细胞在控制肿瘤转移中起着关键作用，但当它们进入耗竭状态时，其保护能力会下降。目前对NK细胞耗竭的机制尚不完全清楚。本文研究表明，NK细胞对耗竭的易感性在其发育早期就已确定，并受转录因子IRF4调控。值得注意的是，IRF4在CD27−CD24+ NK前体细胞中高表达，但在未成熟和成熟NK细胞中几乎不存在。删除IRF4会改变NK细胞的发育路径，使NK前体细胞产生更多能抵抗耗竭的成熟NK细胞，从而减少黑色素瘤肺转移。这种抗耗竭能力表现为效应分子产量增加以及抑制性受体（如TIGIT和Pik3ip1）表达减少。删除Pik3ip1同样能增强NK细胞对抗黑色素瘤肺转移的能力。这些发现增进了对NK细胞耗竭的理解，并为利用NK细胞预防癌症转移提供了新的思路。
The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disrupts Il6 translation to restrain inflammation
RNA结合型E3连接酶MKRN2选择性干扰IL6翻译以抑制炎症
中国医学科学院系统医学研究所免疫与炎症国家重点实验室
E3泛素连接酶和RNA结合蛋白介导的促炎细胞因子失调可导致自身免疫性和炎症性疾病。然而，RNA结合型E3泛素连接酶是否能调控特定促炎细胞因子的表达尚不明确。本研究发现，RNA结合型E3泛素连接酶MKRN2能选择性抑制脂多糖激活的巨噬细胞中白细胞介素-6（IL-6）的表达。LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠经脂多糖处理后血清中IL-6水平升高，并表现出与IL-6增加相关的实验性结肠炎病情加重。在溃疡性结肠炎和类风湿关节炎患者的临床样本中，MKRN2表达水平与IL-6呈负相关。机制研究表明，MKRN2与Il6信使RNA结合后，将K29多聚泛素链连接到翻译起始共激活因子PAIP1的Lys179残基上，从而阻断PAIP1-eIF4A相互作用，抑制Il6 mRNA的翻译效率。这些发现通过干扰特定促炎细胞因子的翻译过程，为炎症性自身免疫疾病提供了机制见解和潜在治疗策略。
8. Mitochondrial DNA oxidation propagates autoimmunity by enabling plasmacytoid dendritic cells to induce TFH differentiation线粒体DNA氧化通过使浆细胞样树突状细胞诱导TFH分化来传播自身免疫
加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系，基因调控与信号转导实验室
应激诱导的氧化线粒体DNA（Ox-mtDNA）片段进入细胞质，激活NLRP3炎症小体和caspase-1，并促使gasdermin-D介导的mtDNA循环释放。在老年个体及代谢性或自身免疫性疾病患者体内，已检测到循环中氧化修饰的mtDNA含量升高。本研究发现，由典型NLRP3炎症小体激活剂触发的持续Ox-mtDNA释放会诱发小鼠自身抗体产生和肾小球肾炎。体外生成的Ox-mtDNA（而非未氧化mtDNA）同样能引发依赖浆细胞样树突状细胞（pDCs）和滤泡辅助性T细胞（TFH）的类似自身免疫反应。虽然两种mtDNA形式均可被pDCs内化并诱导干扰素-α产生，但只有Ox-mtDNA能刺激自分泌白细胞介素（IL）-1β信号通路，进而诱导共刺激分子和IL-21的表达，使小鼠和人类pDCs具备诱导功能性TFH分化的能力，从而支持自身抗体产生。这些发现揭示了pDC来源的IL-1β在自身抗体生成中的关键作用，并强调Ox-mtDNA作为重要自身免疫触发因素的地位，为潜在治疗策略提供了新思路。
9. CARD11 signaling regulates CD8+ T cell tumoricidal functionCARD11信号调节CD8+ T细胞的抗肿瘤功能
中国科学院大学上海营养与健康研究所
肿瘤微环境中的长期刺激可诱导产生耗竭性CD8+T细胞（Tex），这类细胞的抗肿瘤活性有限。本研究通过分析患者来源的T细胞受体（TCR）信号蛋白CARD11突变发现，信号强度与Tex细胞分化呈负相关。E134G突变体的强TCR信号会抑制Tex细胞分化并促进肿瘤生长；而K215M突变体引起的TCR信号减弱则促进Tex细胞分化，从而更好地控制肿瘤。这些效应源于Tex细胞中受限的肿瘤特异性TCR克隆库，虽减轻了免疫病理损伤，却削弱了抗肿瘤活性。机制上，CARD11作为TCR信号强度传感器，通过调控TCR复合体的运输和稳态来控制Tex细胞的TCR库。在Tex细胞分化过程中，通过微调CARD11介导的TCR信号强度来扩展TCR库，可恢复抗肿瘤功能，这为改进癌症免疫治疗提供了新策略。
10. Granzyme K+ CD8 T cells slow tauopathy progression by targeting microglia颗粒酶K阳性CD8 T细胞通过靶向小胶质细胞延缓tau蛋白病变进展
美国马里兰州贝塞斯达市国立卫生研究院（NIH）下属国家神经疾病与脑卒中研究所（NINDS）病毒免疫学与活体成像研究室
神经退行性疾病会激活先天性和适应性免疫反应，这些反应可能减缓或加速疾病进展。本研究旨在明确小鼠和人类在tau蛋白病变发展过程中出现的保护性免疫压力机制。通过使用神经元表达突变人类tau蛋白的小鼠模型，该研究发现小胶质细胞通过控制中枢神经系统和血液中磷酸化tau蛋白（pTau）的扩散，延缓了tau蛋白病变的发展。然而，随着时间的推移，小胶质细胞会转化为功能失调的抗原呈递细胞，摄取神经元转录本，并成为局部克隆扩增的CD8+ T细胞的攻击靶点。这些T细胞不表达传统效应分子（如IFNγ、TNF或颗粒酶a/b/c），而是向小胶质细胞释放颗粒酶K（GZMK），并受免疫检查点蛋白（TIGIT、PD-1）调控——阻断TIGIT和PD-1会加速疾病进展。在因衰老、阿尔茨海默病或慢性创伤性脑病导致pTau富集的人类脑部病变中，GZMK+CD8+ T细胞同样会靶向攻击小胶质细胞。小鼠模型中清除CD8+ T细胞会促使含有神经元转录本的功能失调小胶质细胞大量出现，显著加剧pTau扩散并加速神经功能衰退。这些数据表明GZMK+CD8+ T细胞是tau蛋白病变发展的标志性特征，未来或可被用于延缓疾病进展。
11.Neuroprotective liver portal area macrophages attenuate hepatic inflammation
具有神经保护作用的肝门区巨噬细胞可减轻肝脏炎症
中国海南省海口市，海南大学生命与健康科学学院，生物医学研究院，海南省全健康重点实验室
组织巨噬细胞在维持肝脏稳态中具有重要作用，其功能与空间定位密切相关。本研究通过整合全肝叶成像技术和小鼠肝脏CX3CR1+细胞的单细胞RNA测序分析，发现了一个由CX3CR1+CD63+肝门区巨噬细胞（LPAMs）组成的密集网络，这些细胞在转录组和空间分布上都与CX3CR1+CD207+肝被膜巨噬细胞存在显著差异。LPAMs的存活依赖于集落刺激因子1受体（CSF1R）。这些巨噬细胞在小鼠出生后定植于肝门区，并在肝脏稳态期间通过骨髓来源细胞进行补充。LPAMs能高效捕获来自肝细胞的抗原，并与门静脉周围的交感神经密切相互作用。在非酒精性脂肪性肝炎模型中，LPAMs的缺失会导致中性粒细胞浸润增加并加剧交感神经退行性变。本研究揭示了一类独特的神经相关门静脉巨噬细胞亚群，为理解肝脏免疫稳态维持机制提供了新见解。
12. The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion前列环素受体PTGIR是一种依赖NRF2的CD8+ T细胞耗竭调节因子
美国密歇根州大急流市范安德尔研究所代谢与营养规划系
CD8+ T细胞耗竭（Tex）限制了机体对癌症的免疫控制，但其潜在的分子驱动机制尚不明确。本研究发现前列腺素I2（前列环素）受体PTGIR是T细胞耗竭的内在调控因子。通过对终末耗竭（Ttex）CD8+ T细胞的转录组分析，该研究发现核因子红细胞2相关因子2（NRF2）氧化应激反应通路活性增强。增强NRF2活性（通过条件性敲除Kelch样ECH关联蛋白1（KEAP1））能促进CD8+ T细胞中谷胱甘肽的产生，但会加速终末耗竭。NRF2上调CD8+ T细胞中PTGIR的表达。沉默PTGIR表达可增强T细胞效应功能（即干扰素-γ和颗粒酶的产生），并在慢性感染和癌症模型中抑制Ttex细胞的发育。从机制上讲，PTGIR信号传导会损害T细胞代谢和细胞因子产生，同时诱导Tex细胞的转录特征。这些发现将PTGIR可作为NRF2依赖性免疫检查点，可调节效应性和耗竭性CD8+ T细胞状态之间的平衡。
13. Restriction of innate Tγδ17 cell plasticity by an AP-1 regulatory axisAP-1调控轴对先天性Tγδ17细胞可塑性的限制
美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院综合免疫生物学系
产生白细胞介素-17（IL-17）的γδ T（Tγδ17）细胞是肠道屏障免疫的先天样介质。虽然产生IL-17的辅助性T细胞和第3组先天淋巴细胞的可塑性已被广泛研究，但调控Tγδ17细胞效应器灵活性的机制仍未明确。本研究结合3型命运图谱与单细胞ATAC测序/RNA测序多组学分析，揭示了Tγδ17细胞可塑性的细胞特征和调控网络。在稳态条件下，Tγδ17细胞的效应器身份在不同组织中保持稳定，包括肠道中抑制干扰素-γ产生的T-bet+ Tγδ17细胞。然而，鼠伤寒沙门氏菌感染会诱导肠道Vγ6+ Tγδ17细胞转化为1型效应器，伴随IL-17A分泌能力丧失和RORγt部分下调。多组学分析揭示了Vγ6+ Tγδ17细胞效应器转化的轨迹，其中TIM-3标记的ex-Tγδ17细胞具有增强的1型功能。最后，该研究鉴定并验证了以JUNB和FOSL2为核心的AP-1关键调控轴，该轴通过稳定3型身份和限制1型效应器转化来控制Vγ6+ Tγδ17细胞的可塑性。
14.CD4+ T cells license Kupffer cells to reverse CD8+ T cell dysfunction induced by hepatocellular primingCD4+ T细胞使库普弗细胞获得效能以逆转由肝细胞启动诱导的CD8+ T细胞功能障碍
意大利米兰圣拉斐尔科学研究所免疫学、移植和传染病学部
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的特征是HBV特异性CD8+ T细胞功能失调，而恢复其效应活性是主要的治疗目标。在此，该研究构建了HBV特异性CD4+T细胞受体转基因小鼠，发现CD4+效应T细胞能够预防并逆转由肝细胞启动诱导的CD8⁺ T细胞功能障碍。这种挽救作用增强了抗病毒CD8+ T细胞功能并抑制病毒复制。CD4+ T细胞的辅助作用直接发生在肝脏内部，与次级淋巴器官无关，且需要局部抗原识别。库普弗细胞（而非树突状细胞）是关键性的抗原呈递平台。CD4+ T细胞通过CD40-CD40L相互作用激活库普弗细胞，触发白细胞介素（IL）-12和IL-27的产生。IL-12能扩增CD4+ T细胞池，而IL-27对CD8+ T细胞的挽救至关重要。外源性IL-27同样能在慢性感染患者分离的T细胞和小鼠模型中恢复HBV特异性CD8+ T细胞功能。这些发现表明IL-27是慢性HBV感染中一个可行的免疫治疗靶点。
15.Chemosensor receptors are lipid-detecting regulators of macrophage function in cancer化学传感器受体是癌症中巨噬细胞功能的脂质检测调节因子
意大利米兰Humanitas大学生物医学科学系
巨噬细胞向肿瘤内的浸润是癌症进展的标志之一，而将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重塑为抗肿瘤状态是一种有前景的免疫治疗策略。然而，癌细胞调控巨噬细胞功能的机制尚不明确，限制了这一方法的治疗潜力。本研究通过对初级巨噬细胞进行无偏性全基因组CRISPR筛选，不仅验证了已知调控因子在TAM应答中的功能，还揭示了这些细胞行为的新见解。该研究发现嗅觉受体、犁鼻器受体等化学感应器是多种癌症中促肿瘤巨噬细胞表型的重要驱动因素。在动物模型中，选择性敲除TAM中的特定化学感应器可导致肿瘤消退，并增加肿瘤反应性CD8+ T细胞的浸润。在前列腺癌患者组织中，棕榈酸与TAM表达的嗅觉受体51E2（OR51E2）结合，增强了其促肿瘤表型。空间脂质组学分析进一步证实前列腺癌TAM周围存在棕榈酸，支持这种脂质介质在肿瘤微环境中的功能。这些数据表明化学感应器参与了巨噬细胞对脂质富集微环境的感知，并提示这些受体可能成为增强抗肿瘤免疫的治疗靶点。
Volume 26 Issue 5, July 2025
1.IL-4 impairs the formation of skin-resident memory CD8+ T cellsIL-4会损害皮肤驻留记忆CD8+ T细胞的形成
美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院麻省总医院风湿病、过敏与免疫学系免疫与炎症性疾病中心
局部细胞因子，包括TGFβ可驱动CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）的分化与长期组织驻留。然而，抑制CD8+ TRM细胞形成的信号机制尚未明确。本研究发现，IL-4可抑制CD8+ T细胞获得上皮性TRM细胞表型。无论在体外还是体内实验中，IL-4均能抑制TGFβ诱导的CD103与CD49a表达，同时增强活化CD8+ T细胞中Eomes的表达。这种表型变化与TGFβRII持续下调、pSmad2/3表达降低及抑制性Smad7表达升高相关。暴露于IL-4中的naive CD8+ T细胞在激活过程中显示出受损的皮肤CD103+ CD8+ TRM细胞形成。此外，特应性皮炎病变内产生的IL-4可降低浸润CD8+ T细胞的CD103表达，减少CD8+ TRM细胞形成，从而导致对皮肤单纯疱疹病毒感染的防御能力减弱。这些发现共同表明，IL-4通过降低CD8+ T细胞对TGFβ的响应性，从而损害CD8+ TRM细胞形成及其介导的局部感染防御功能。
2.DNA hypomethylation traits define human regulatory T cells in cutaneous tissue and identify their blood recirculating counterpartsDNA低甲基化特性定义了皮肤组织中的人类调节性T细胞，并识别了它们的血液循环对应物
德国美因茨大学医学中心免疫学研究所
组织中的CD4+调节性T（Treg）细胞在免疫调节和组织再生中起关键作用。尽管其重要性已被认识，人类组织Treg细胞的表观遗传学特征与分化机制仍未完全阐明。本研究通过皮肤与血液来源的人Treg细胞全基因组DNA甲基化分析，并结合染色质可及性与基因表达的多组学数据，揭示了皮肤Treg细胞组织适应性的调控程序。研究发现转座因子亚家族构成了组织Treg细胞低甲基化表观景观的主要组分。基于T细胞抗原受体序列和DNA低甲基化特征的同源性，数据显示血液CCR8+ Treg细胞群包含再循环的皮肤Treg细胞。反之，染色质可及性和基因表达的差异提示再循环过程中组织适应性程序存在部分逆转。这些发现为理解人类组织Treg细胞的生物学特性提供了新视角，可能有助于开发基于这些细胞的治疗策略。
3.LARP4-mediated hypertranslation drives T cell dysfunction in tumorslarp4介导的过度翻译驱动肿瘤中的T细胞功能障碍
中国北京清华大学免疫学研究所
过继性T细胞疗法在实体瘤治疗中具有潜力，但长期疗效受限于肿瘤微环境中T细胞功能适应性下降及持续存活能力减弱。本研究发现瘤内T细胞会发生翻译组重塑，当其获得功能失调特征时，会进入一种过度翻译状态。RNA结合蛋白LARP4作为翻译调节因子，通过选择性增强耗竭T细胞中核编码的氧化磷酸化（OXPHOS）mRNA翻译，破坏OXPHOS亚基平衡并导致线粒体功能障碍，从而驱动这种高翻译状态与功能失调。在肿瘤特异性CD8+ T细胞中敲除Larp4可降低过度翻译、恢复线粒体功能、减轻耗竭表型并增强效应细胞持续性，最终提升抗肿瘤反应。此外，嵌合抗原受体T细胞中的LARP4敲除可阻止终末耗竭，并改善对血液肿瘤和实体瘤的应答。该研究揭示了翻译失调是肿瘤中T细胞功能失常的关键决定因素。
4.Transcription factors TCF4 and KLF4 respectively control the development of the DC2A and DC2B lineages转录因子TCF4和KLF4分别调控DC2A和DC2B谱系的发育
上海交通大学医学院免疫学与微生物学系，上海免疫学研究所，中国上海
常规树突细胞（cDC）是一类异质性的专职抗原提呈细胞，在先天免疫与适应性免疫间起桥梁作用。尽管小鼠研究中已鉴定出多种cDC亚群，但其相互关系、明确分界以及与浆细胞样树突细胞（pDC）的关联尚未得到系统阐释。本研究通过整合单细胞测序、转录因子命运图谱模型、条件性敲除模型及过继转移实验，发现Klf4表达可清晰区分cDC与pDC谱系，并定义出两个前体DC2亚群：Siglec-H+CD115− pre-DC2和Siglec-HloCD115+ pre-DC2。其中Siglec-H+CD115− pre-DC2代表pDC样细胞，以TCF4依赖性方式分化为CD7+CD11blo DC2A；而Siglec-HloCD115+ pre-DC2则以KLF4依赖性方式产生CD7−CD11bhi DC2B。这些数据揭示了两个前体DC2亚群的转录基础，为小鼠cDC分类建立了明确框架，为深入理解这类细胞在组织及疾病中的作用奠定基础。
5. Early methionine availability attenuates T cell exhaustion早期蛋氨酸的可用性减弱了T细胞耗竭
美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院免疫学系
T细胞受体（TCR）的激活受多种方式调控，包括微环境特异性营养可用性。本研究探索了T细胞激活初期阶段甲硫氨酸（Met）可用性与TCR信号如何相互作用，从而影响后续细胞命运。在TCR激活的最初30分钟限制Met供应，会增强Ca2+内流、NFAT1（由Nfatc2编码）的激活及启动子占据，最终导致T细胞耗竭。该研究发现了TCR初始激活期间蛋白质精氨酸甲基化组的变化，并鉴定出钙激活钾通道KCa3.1的精氨酸甲基化修饰——该修饰通过调节钙介导的NFAT1信号通路来优化T细胞激活。消除KCa3.1的精氨酸甲基化会促进NFAT1核定位，导致小鼠肿瘤和感染模型中的T细胞功能异常。此外，在肿瘤浸润T细胞中早期急性补充Met可减少核内NFAT1，增强抗肿瘤活性。这些发现揭示了T细胞激活后早期发生的代谢事件对细胞命运的决定性作用。
6. Secretogranin 2 binds LILRB4 resulting in immunosuppression
分泌颗粒蛋白2与LILRB4结合导致免疫抑制
美国德克萨斯州达拉斯市，德克萨斯大学西南医学中心生理学系
免疫抑制性髓系细胞在多种生理和病理过程中具有重要作用，包括肿瘤发展，但激素如何调控其活性尚不清楚。分泌颗粒蛋白（secretogranins）是内分泌细胞和神经元细胞中的一类分泌蛋白家族，被认为具有激素前体或激素功能，但其特异性受体未知。本研究发现颗粒蛋白家族成员分泌颗粒蛋白2（SCG2）能与单核细胞表面的白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）发生功能性互作。肿瘤来源的SCG2通过T细胞依赖性方式促进髓系特异性LILRB4转基因小鼠的肿瘤生长，而宿主小鼠的SCG2缺失会损害肿瘤进展并减少免疫抑制性单核细胞的浸润。阻断LILRB4可消除SCG2诱导的信号传导、免疫抑制和肿瘤生长。机制上，SCG2-LILRB4相互作用触发SHP募集和SHP非依赖的STAT3激活。这些发现确立了SCG2在调控单核细胞免疫抑制中的功能，并提示SCG2-LILRB4轴可能成为治疗靶点。
汇报人：胡延昇
导师：陈飞
审核：李朔、夏轶君、任建君
