精读分享│【Nature】：灵长类动物和人类心脏修复的工程化心肌同种异体移植物
英文题目：Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans
中文题目：灵长类动物和人类心脏修复的工程化心肌同种异体移植物
期刊：Nature（IF: 50.5）
单位：德国哥廷根大学医学中心心胸血管外科
发表时间：2025年1月
PMID: 39880949
DOI: 10.1038/s41586-024-08463-0
摘要：
心肌细胞移植可用于衰竭心脏的再肌化治疗1-7。该领域面临的心肌细胞存留率不足和不可耐受副作用（如心律失常和肿瘤生长）。本研究构建了由多能干细胞衍生的心肌细胞和基质细胞组成的心外膜工程心肌组织（EHM）同种异体移植物，发现可在结构性和功能性层面实现慢性衰竭心脏的再肌化治疗，且不会在恒河猴模型中引发限制性副作用。在验证新开发的恒河猴EHM模型与先前建立的符合良好生产规范（GMP）标准的人类EHM制剂8在体外和体内（裸大鼠模型）具有等效性后，研究在有无心肌梗死诱发心力衰竭的恒河猴中证实，由4000万至2亿个心肌细胞/基质细胞构建的EHM移植物可实现长期存留（最长6个月），并呈现剂量依赖性的靶向心脏壁强化效果。在心力衰竭模型中，研究获得了EHM同种异体移植物增强靶向心脏壁收缩力和射血分数（局部与整体心脏功能支持的重要指标）的证据。组织病理学分析和钆剂灌注磁共振成像结果证实了细胞存留和功能性血管化形成。研究中未观察到心律失常和肿瘤发生，研究可行性、安全性和有效性数据为批准首个组织工程心脏修复人体临床试验提供了关键依据。我们的临床数据证实，通过EHM移植成功实现了一例晚期心力衰竭患者的再肌化治疗。
研究背景：
心肌细胞移植可使衰竭的心脏肌肉化，改善心脏功能。但该方式存在一些问题：1.需要保留足够的心肌细胞来维持疗效；2.规避副作用（心律失常和肿瘤生长）。
在啮齿动物和兔模型中，使用组织工程同种异体移植物和异种移植物获得了类似的结论（心肌细胞移植使衰竭的心脏恢复部分功能），但小动物研究无法可靠地预测大型动物和最终心力衰竭患者的结局。
在心力衰竭患者的临床可接受免疫抑制剂量下，没有证据表明心肌细胞异种移植物在免疫活性动物中的长期存留超过 3 个月。
技术路线图：
主要结果：
裸鼠实验表明植入心肌细胞异种移植物的方案是可行的
实验模型：心肌缺血再灌注心衰裸鼠模型，植入经辐照/不辐照的恒河猴2×EHM（工程化心肌）
检测手段：MRI、免疫荧光、超声心动图
研究结果：
未辐照组移植物细胞留存良好；辐照组移植物细胞几乎没留存细胞
移植物可以改善心衰模型的射血分数、舒张收缩功能、每搏输出量等指标
研究结论：裸鼠心衰模型证明植入心肌细胞异种移植物的方案是可行的且可以改善心脏功能
恒河猴实验表明植入心肌细胞异种移植物可以改善心脏功能，且免疫抑制剂的使用也是必要的
实验模型：健康恒河猴模型、心肌缺血再灌注心衰恒河猴模型、植入恒河猴1/2/5×EHM（工程化心肌）、用/不用免疫抑制剂、不同的免疫抑制剂组合
检测手段：MRI、免疫荧光、流式、IHC、连续心电图监测、生化检测、HE、超声心动图
研究结果：
EHM 同种异体移植物以剂量依赖性方式增加靶心壁厚度
无论研究条件如何，EHM植入动物中均无功能损害的证据
在相同条件下，自体移植和同种异体移植具有相似的移植物/心肌细胞保存率、移植物在应用免疫抑制剂的情况下保留了6个月
在队列1自体移植动物模型中，发现无免疫抑制剂情况下，移植物出现以T细胞介导、B细胞蓄积的免疫浸润，无先天免疫特征（自体移植物排斥的模式）
队列2和队列3代表样本：连续心电图（ECG）监测分析未发现EHM贴片植入的安全性问题
恒河猴慢性心力衰竭模型建立后局部和整体心脏功能稳定下降
与健康猴数据一致，心壁厚度为剂量依赖性增加；靶心脏壁增厚分数（局部功能）和射血分数（整体功能）均有改善
队列三：心脏移植物病理分析，未发现植入相关安全问题
肌肉血管化研究：移植物相对宿主血流灌注稳定但减弱、移植物有血管化，但相对较少、移植物细胞相对宿主较小
移植物肌肉相对宿主肌肉成熟度研究：移植物细胞相对宿主细胞为未成熟状态（未成熟肌钙蛋白 I（TNNI 1）VS 成熟肌钙蛋白 I（TNNI 3）、成熟心室肌球蛋白（MYL 2）VS 未成熟心房（MYL 4）肌球蛋白、N-钙粘蛋白（CHD 2）、连接蛋白 43（GJA 1）——闰盘和间隙连接形成的标志物）
研究结论：在恒河猴模型中植入心肌细胞异种移植物可以改善心脏功能，且免疫抑制剂的使用对于改善移植物功能是必要的，并且暂未发现移植相关安全性问题。
临床实验表明植入心肌细胞异种移植物的方案是可行的，且数据与恒河猴数据相似
实验模型：一名晚期心力衰竭等待移植的患者、EHM
检测手段：免疫荧光、IHC、超声心动图、HE
研究结果：EHM植入后3个月的心脏移植标本显示移植物存留，且血管化良好，未引发严重免疫反应
研究结论：工程化心肌同种异体移植物在心脏修复中未发现移植相关安全问题且可改善心脏功能，可作为心力衰竭治疗提供潜在方案。
结论：该研究首次在灵长类动物和人体中验证了EHM同种异体移植物的可行性、安全性与有效性，为心力衰竭治疗提供了创新性解决方案。
汇报人：李向东
导师：陈飞
审核：孙晓茹、夏轶君、任建君
