原创 庞文都 华西医院耳鼻喉科
阅读最新文献，紧跟前沿进展，这是一名研究者必须具备的习惯和要求。我们华西医院耳鼻咽喉头颈外科的硕士、博士研究生和博士后们自2019年以来，每周开展一次文献泛读和文献精读分享会，至今已累计开展了200多次。2023年9月13日开始，本科室陆续将其进行整理，同步推出在线前沿速递和文献解读板块。通过这种学习和分享的方式，使汇报者和大家都能对近期权威期刊发表的高质量研究有所了解，同时也是学习其他优秀研究者思路、方法和理论的良好手段。希望通过这种形式，把科内的分享扩大到所有的读者，一起学习，共同进步！
华西医院耳鼻咽喉头颈外科
【Nature】2025年2-3月刊论文导读
期刊介绍：
英国著名杂志《Nature》是世界上最早的国际性科技期刊，由SpringerNature出版商出版，发表的研究涵盖了生命科学、物理科学、临床医学和社会科学等领域。自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。影响因子50.5。
本期文献导读将呈现2-3月两个月内医学生物学相关的主要刊物内容。
February volume 638
1. 转录组学神经元类型在功能和形态上存在显著差异
Max Planck Institute for Biological Intelligence, Martinsried, Germany
神经元的表型特征，如形态、连接性和功能，在很大程度上由差异表达基因的特定组合所决定。转录组空间中的神经元群集对应于不同的细胞类型，在某些情况下，例如秀丽隐杆线虫神经元和视网膜神经节细胞，已被证明具有相同的形态和功能。斑马鱼的视顶盖由空间排列的神经元组成，这些神经元将视觉输入转化为运动输出。尽管视图拓扑图是连续的，但视顶盖的亚区在功能上是专门化的。为了揭示视顶盖的细胞类型结构，本研究对其神经元进行了转录组分析，揭示了超过60种细胞类型，它们分布在不同的解剖层中。通过双光子钙成像测量了数千个视顶盖神经元的视觉反应，并将其与转录组谱相匹配。此外使用特定的转基因品系对转录组鉴定的神经元的形态进行了表征。值得注意的是，研究发现转录组相似的神经元在形态、连接性和视觉反应方面可能存在差异。将顶盖体积内神经元的空间坐标纳入考量，揭示了单个转录组簇内具有功能和形态学定义的解剖亚簇。研究结果表明，外在的位置依赖性因素扩大了遗传相似神经元的表型范围。
2. 短暂休息期间的神经元群重新激活促进序列的快速学习
Neuroscience Graduate Program, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA
在运动学习过程中，练习中的间歇休息有助于行为优化。尽管这一过程传统上是在持续数小时至数天的长时间休息中进行研究的，但近期对人类的研究表明，在早期运动序列学习中，短暂休息（持续数秒至数分钟）后性能的快速提升最为显著。然而，短暂休息后促进性能提升的确切神经机制仍不清楚。本研究记录了猕猴在执行视觉运动序列学习任务期间穿插短暂休息时运动皮层的神经元群体活动。发现与任务相关的神经元协同放电模式在短暂休息期间被重新激活。重新激活的速率和内容可预测随后性能提升的幅度和模式。值得注意的是，研究发现性能提升和重新激活与皮质涟波（80-120赫兹的振荡）呈正相关，但与β爆发（13-30赫兹的振荡）呈负相关，而β爆发在快速学习阶段达到平台期后最终主导了休息期。随后研究者对运动皮层施加了20赫兹的硬膜外交流电刺激（ACS），这以相位特异性和剂量依赖性的方式降低了任务集合在短暂休息期间的再激活率。值得注意的是，20赫兹的ACS还消除了性能提升。总体而言，研究结果表明，任务集合在短暂休息期间的再激活是后续性能提升的因果驱动因素。β爆发可能与这一过程竞争，以支持稳定的性能。
3. 皮肤自主抗体的产生调节宿主与微生物群的相互作用
Metaorganism Immunity Section, Laboratory of Host Immunity and Microbiome, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
微生物群落定植于每个屏障部位，并广泛控制宿主生理机能。然而，若不受控制，微生物定植者也会引发炎症并导致全身性感染。每种屏障组织控制宿主与其微生物群落共存的独特策略在很大程度上仍不为人知。本研究发现，在皮肤中，宿主与微生物群落的共生关系取决于皮肤作为自主淋巴器官的能力。值得注意的是，与新的皮肤共生菌相遇会引发两种平行反应，这两种反应均受朗格汉斯细胞的控制。一方面，皮肤共生菌会诱导相关淋巴结形成典型的生发中心，从而引发免疫球蛋白G1（IgG1）和IgG3抗体反应。另一方面，微生物定植还会导致皮肤中三级淋巴器官的形成，从而能够在局部维持IgG2b和IgG2c反应。这些现象得到了调节性T细胞可转化为滤泡辅助性T细胞这一能力的支持。皮肤自主产生的抗体足以控制局部微生物生物量，以及随后由同一微生物引发的全身性感染。这些结果综合起来表明，针对微生物群的体液反应存在一种区隔化现象，从而能够控制微生物共生关系以及潜在的致病性。
4. IL-33 激活的2型固有淋巴细胞在胰腺癌中诱导三级淋巴结构形成
Immuno-Oncology Service, Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
三级淋巴结构（TLS）是新生成的异位淋巴聚集物，可调节慢性炎症组织（包括肿瘤）中的免疫反应。尽管TLS的形成是由炎症触发的淋巴毒素（LT）-LTβ受体（LTβR）通路激活所致1，但诱导TLS的炎症信号和细胞尚未完全明确。本研究表明，由炎症组织释放的警报素白细胞介素-33（IL-33）可诱导TLS的形成。在小鼠模型中，IL-33缺乏会严重削弱结肠炎和胰腺导管腺癌（PDAC）模型中由炎症和LTβR激活诱导的TLS。在PDAC中，IL-33的警报素结构域可激活表达LT的2型固有淋巴细胞（ILC2），这些细胞与假定的LTβR+髓样组织细胞相互作用，从而启动三级淋巴生成。值得注意的是，淋巴生成性ILC2从肠道迁移至PDAC，可在不同组织中被动员至PDAC，并受肠道微生物群的调节。此外在人类PDAC的TLS中检测到假定的淋巴生成性ILC2和表达IL-33的细胞，这些细胞与改善的预后相关。为了将这种淋巴生成通路用于免疫治疗，研究者设计了一种重组人白介素-33蛋白，它能扩增肿瘤内的淋巴生成性ILC2细胞和肿瘤内淋巴组织，并在胰腺导管腺癌小鼠模型中表现出增强的抗肿瘤活性。总之，本研究确定了诱导炎症触发的肿瘤内淋巴组织的可药物化通路中的分子和细胞，揭示了警报素和ILC2细胞的淋巴生成功能。
5. 一种用于大规模搜索相似人类细胞的细胞图谱基础模型
Biology Research, AI Development, gRED Computational Sciences, Genentech, San Francisco, CA, USA
迄今为止，单细胞RNA测序已对数以亿计的人体细胞进行了分析，涵盖了不同器官、疾病、发育阶段和干扰情况。挖掘这些不断扩充的图谱，能够揭示细胞与疾病之间的关联，识别出在意外组织环境中存在的细胞状态，并将体内生物学与体外模型联系起来。这需要一种能够衡量全身细胞相似性的通用方法以及一种高效的搜索方式。本研究开发了SCimilarity，这是一种度量学习框架，能够学习出一种统一且可解释的表示形式，从而能够快速查询来自不同研究的数千万个细胞图谱，以找到与输入细胞图谱或状态转录相似的细胞。利用SCimilarity对包含412个单细胞RNA测序研究的2340万个细胞图谱进行查询，以寻找间质性肺病中的巨噬细胞和成纤维细胞图谱，并揭示了其他纤维化疾病和组织中类似的细胞图谱。对于巨噬细胞查询，得分最高的体外匹配结果是一个3D水凝胶系统，研究人员通过实验验证了该系统能够重现这种细胞状态。SCimilarity是一种单细胞谱型的基础模型，它使研究人员能够查询人体内相似的细胞状态，为从人类细胞图谱中生成生物学见解提供了一个强大的工具。
6. 癌症中mRNA质量控制复合物的合成致死性
AbbVie, North Chicago, IL, USA
合成致死性利用了癌细胞的遗传脆弱性，从而能够采取一种有针对性的精准方法来治疗癌症。在过去15年中，合成致死性癌症靶点发现方法已促成PARP抑制剂的临床成功，并将WRN、USP14、PKMYT1、POLQ和PRMT5等多个下一代治疗靶点引入临床。研究人员在人类癌症中发现了一种新的合成致死性相互作用，即mRNA质量控制通路中的PELO-HBS1L复合物与SKI复合物之间的相互作用。在不同的遗传背景下，包括9p21.3缺失和高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中，研究发现表型不稳定的SKI复合物会导致对PELO-HBS1L核糖体救援复合物的依赖。PELO-HBS1L和SKI复合物的合成致死性会改变正常的细胞周期，并通过激活IRE1引发未折叠蛋白反应，同时还能显著抑制肿瘤生长。研究结果表明，PELO和HBS1L是新的治疗靶点，它们的依赖性都集中于SKI复合物的不稳定，这是一种在不同遗传背景中常见的表型生物标志物，覆盖了相当一部分癌症患者。
7. SKI复合物缺失使9p21.3缺失或MSL1-H癌症依赖于PELO
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
癌症基因组的改变常常会导致一些脆弱性，这些脆弱性可被用于选择性地靶向癌细胞。针对此类合成致死靶点的各种抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准或正在临床试验中，这凸显了这种方法的潜力。在此，本研究分析了癌症依赖性图谱中的大规模CRISPR基因敲除筛选数据，并确定了一个新的合成致死靶点PELO，适用于两种独立的癌症分子亚型：9p21.3染色体区域的双等位基因缺失或高度微卫星不稳定性（MSI-H）。在9p21.3缺失的癌症中，PELO依赖性源自9p21.3区域基因FOCAD的双等位基因缺失，FOCAD是超级杀手复合物（SKIc）的稳定剂。在MSI-H癌症中，由于MSI-H相关的TTC37（也称为SKIC3）突变，PELO是必需的，TTC37是SKIc的关键成分。研究表明，这两种癌症亚型都导致SKIc不稳定，SKIc能从停滞的核糖体中提取mRNA。在SKIc缺陷的细胞中，PELO的缺失会诱导未折叠蛋白反应，这是一种对错误折叠或未折叠新生多肽积累的应激反应。综合来看，研究结果表明，PELO是一种很有前景的治疗靶点，适用于大量患有微卫星不稳定性高（MSI-H）且存在有害TTC37突变或双等位基因9p21.3缺失（涉及FOCAD）癌症的患者群体。
8. 靶向FOXM1聚集体可抑制乳腺肿瘤生长和转移
The First Affiliated Hospital, the Institutes of Biology and Medical Sciences, Suzhou Medical College, Soochow University, Suzhou, China
识别相分离结构仍然具有挑战性，目前也缺乏有效的干预方法。本研究对乳腺肿瘤细胞中的相分离蛋白进行了筛选，发现叉头（FKH）框蛋白M1（FOXM1）是最突出的候选蛋白。致癌的FOXM1与FKH共有序列DNA元件发生液-液相分离（LLPS），并在细胞核内将转录装置分隔开来，从而维持染色质可及性和超增强子景观，这对于肿瘤转移性生长至关重要。通过筛选表观遗传化合物库，研究者发现AMPK激动剂可抑制FOXM1凝聚。AMPK在内在无序区域（IDR）对FOXM1进行磷酸化，扰乱凝聚物，减少致癌转录，积累双链DNA以刺激先天免疫反应，并赋予离散的FOXM1激活免疫原性相关基因表达的能力。通过开发一种遗传密码扩展正交系统，研究证明了在特定的IDR1位点上的磷酸基团会引起静电排斥，从而消除FOXM1的LLPS和聚集。本研究设计了一种靶向IDR1并携带AMPK磷酸化残基的肽，用于破坏FOXM1的液液相分离，并且已证明其能够抑制肿瘤恶性程度、恢复肿瘤免疫原性并改善肿瘤免疫治疗。总之，这些发现为FOXM1的功能和机制提供了新颖且深入的见解，并开发出具有临床应用前景的方法。
9. 海马体空间支架中的情景记忆与联想记忆
Department of Brain and Cognitive Sciences and McGovern Institute, MIT, Cambridge, MA, USA
大脑中的海马回回路能够实现两种不同的认知功能：构建用于导航的空间表征以及存储顺序性的情景记忆。尽管在模拟海马回的空间表征方面已取得进展，但仍缺乏对其在情景记忆中作用的良好模型。本研究提出了一种新皮质-内嗅皮质-海马回网络模型，该模型实现了高容量的通用联想记忆、空间记忆和情景记忆。通过将内容存储与生成纠错稳定状态的动态过程分离，该回路（称之为向量海马回支架异联想记忆（Vector-HaSH））避免了先前记忆模型中的记忆悬崖，而是表现出存储项目数量与回忆细节之间的平滑权衡。基于网格细胞状态的预结构化内部支架对于构建甚至非空间情景记忆至关重要：它通过将串联问题抽象为学习低维转换的问题，从而实现高容量的序列记忆。向量哈希（Vector-HaSH）重现了有关空间映射和基于情境表征的海马体实验，并提供了记忆运动员所用“记忆宫殿”的电路模型。因此，这项工作为海马体在空间映射以及联想记忆和情景记忆方面的作用提供了统一的见解。
10. 表达GZMK的CD8+T细胞促进气道炎症性疾病的复发
Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, Beijing TongRen Hospital, Capital Medical University, Beijing, China
炎症性疾病通常具有慢性且反复发作的特点，而目前的治疗方法通常无法消除潜在的致病因素。慢性鼻窦炎和哮喘是常见的炎症性气道疾病，且常常同时出现。慢性鼻窦炎影响超过10%的普通人群。在这些患者中，20%至25%会发展为鼻息肉，由于复发率高，往往需要反复手术切除。尽管大量T细胞浸润鼻息肉组织，但驱动疾病病理和促进复发的T细胞亚群尚未完全明确。通过比较连续手术获取的鼻息肉组织中的T细胞库，本研究报告，在疾病复发期间，具有效应记忆样特征的持久性CD8+ T细胞克隆在黏膜组织中定植，这些细胞具有特征性地表达肥大细胞类胰蛋白酶颗粒酶K（GZMK）。研究发现GZMK能够切割许多补体成分，包括C2、C3、C4和C5，这些成分共同促进补体级联反应的激活。表达GZMK的CD8+ T细胞参与组织化的三级淋巴结构，组织中的GZMK水平比诸如嗜酸性粒细胞增多和组织白细胞介素-5等已确立的生物标志物更能预测疾病的严重程度和合并症。利用小鼠哮喘模型，研究进一步表明，表达GZMK的CD8+ T细胞以依赖于GZMK和补体的蛋白水解活性的方式加重疾病。在疾病发作后进行GZMK的基因消融或药物抑制可显著减轻组织病理学并恢复肺功能。该研究发现了一种致病性CD8+记忆T细胞亚群，这种亚群通过效应分子GZMK促进组织炎症和反复发作的呼吸道疾病，并表明GZMK可能是一个潜在的治疗靶点。
11. 阳离子肽通过内吞素介导的内吞作用导致记忆丧失
Pharmacology Graduate Program, University of Colorado Anschutz, Aurora, CO, USA
抑制肽（ZIP）在给小鼠施用时会干扰记忆维持和长时程增强（LTP）。然而，缺乏其假定靶点蛋白激酶PKMζ的小鼠表现出正常的学习和记忆以及LTP，这使得ZIP的作用机制不明。研究表明ZIP仅通过其阳离子电荷即可通过内吞作用移除表面的AMPA受体从而破坏LTP。这种效应需要内吞蛋白A2介导的内吞作用，并且完全被抑制巨胞饮作用的药物所阻断。ZIP和其他阳离子肽会移除在增强突触中新插入的AMPA受体纳米簇，从而提供了一种这些肽在不改变基础突触功能的情况下擦除记忆的机制。在体内给药时，阳离子肽可以在局部和全脑范围内调节记忆，并且这些机制可用于预防创伤性脑损伤模型中的记忆丧失。研究结果揭示了一种此前未知的突触机制，通过该机制记忆得以维持或丧失。
12. 神经胶质瘤的发生类似于由神经嵴样细胞协调的损伤反应
Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑部恶性肿瘤。在临床诊断时，这些肿瘤已表现出一定程度的遗传和细胞异质性，这为探究胶质瘤发生的起始和驱动机制提供了很少的线索。为了探究胶质瘤发生的早期步骤，本研究在肿瘤小鼠模型中利用条件性基因缺失和谱系追踪技术，并结合连续磁共振成像，来启动并密切追踪肿瘤的形成。在多个阶段分离了标记细胞和未标记细胞——在首次出现可见异常之前、首次出现可见病变时以及肿瘤生长的各个阶段——并对每个阶段的细胞进行单细胞分析。研究发现了一种具有神经嵴样基因表达特征的恶性细胞状态，这种状态在肿瘤生长的早期阶段高度富集，但在晚期阶段相对减少。基于拷贝数变异存在的基因组分析表明，这些神经嵴样状态作为异质性克隆层级的一部分而存在，并随着肿瘤生长而演变。通过研究正常小鼠脑部受伤后的损伤反应，发现了一种在受伤后出现随后又逐渐消失的具有相似特征的细胞，这表明在肿瘤形成过程中会激活损伤反应程序。实际上，本实验揭示了在脑部癌基因在脑前体细胞中被激活后，会引发一种非恶性的类似损伤的微环境。总的来说，研究结果为胶质母细胞瘤的早期阶段提供了见解，确定了一种独特的细胞状态以及与早期肿瘤形成相关的损伤反应程序。这些发现对胶质母细胞瘤的治疗具有重要意义，并为疾病的早期诊断和预防开辟了新的可能性。
13. 复杂的基因重排推动了ER*和 HER2*型乳腺肿瘤的发展
Stanford Cancer Institute, School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA
乳腺癌是一种高度异质性疾病，仅依据雌激素受体（ER）、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2；由ERBB2编码）这三种受体的表达来定义其预后和治疗，不足以涵盖全部临床结果和治疗弱点。此前，研究证明了转录和基因组特征可定义出11种整合亚型，具有不同的临床结果，其中包括4种ER+亚型，其在确诊数十年后复发风险增加。为了确定这些亚型是否反映了不同的进化史、与免疫系统的相互作用以及通路依赖性，本研究建立了一个包含1828例乳腺肿瘤的元队列，涵盖了癌前病变、原发浸润性病变和转移性病变，并进行了全基因组和转录组测序。结果证明，乳腺肿瘤沿着由三个基因组原型所约束的连续体分布。雌激素受体（ER）阳性高危整合型亚组的特征是存在复杂的局灶性扩增，类似于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性肿瘤，包括由雌激素受体通过R环形成和APOBEC3B编辑诱导的环状染色体外DNA扩增，这些扩增出现在癌前病变中。相比之下，三阴性肿瘤表现出全基因组不稳定性和串联重复，并富含同源修复缺陷样特征，而ER阳性典型风险肿瘤在很大程度上是基因组稳定的。这些基因组原型在独立的2659例原发性肿瘤队列中得以复制，在肿瘤发生早期就已确立，塑造了肿瘤微环境，并在转移性疾病中得以保留。这些复杂的结构改变导致复制压力和免疫逃逸，并在肿瘤进化过程中持续存在，揭示了潜在的脆弱性。
14. 母系X染色体影响雌性小鼠的认知能力和大脑衰老
Department of Neurology, Weill Institute for Neurosciences, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
雌性哺乳动物细胞具有两条X染色体，一条来自母方，一条来自父方。在发育过程中，其中一条X染色体随机失活。这使得母源X（Xm）染色体或父源X（Xp）染色体失活，导致雌性个体之间存在X染色体镶嵌现象，有些个体表现出明显的或完全的X染色体活性偏倚。X染色体的亲本来源可通过DNA甲基化以及可能的基因表达来改变表观遗传学；因此，镶嵌现象可能缓冲衰老和疾病中的失调过程。然而，X染色体偏倚或其镶嵌现象是否改变雌性个体的功能在很大程度上尚不清楚。本研究测试了母源X染色体活性偏倚是否会影响雌性小鼠的大脑和身体，然后描绘了Xm神经元和Xp神经元的独特特征。母源X染色体的活性偏倚会损害雌性小鼠整个生命周期的认知能力，并导致其认知能力随年龄增长而恶化。认知缺陷伴随着Xm介导的雌性小鼠海马体（学习和记忆的关键中心）的生物学或表观遗传学衰老加速。海马神经元的X染色体失活（Xm）上存在多个印记基因，表明存在认知功能受抑制的基因位点。通过CRISPR技术激活X染色体失活的印记基因，可改善老年雌性小鼠的认知能力。因此，X染色体失活会损害认知能力，加速大脑衰老，并抑制对认知有贡献的基因在衰老过程中的表达。了解X染色体失活如何损害大脑功能，有助于更好地理解女性个体认知健康方面的异质性，并找到源自X染色体的保护认知缺陷和延缓大脑衰老的途径。
15. 空间转录组时钟揭示了大脑衰老中的细胞邻近效应
Biomedical Data Science Graduate Program, Stanford University, Stanford, CA, USA
衰老与认知功能下降以及神经退行性疾病风险增加有关。大脑衰老过程复杂，伴随许多细胞变化。此外，衰老细胞对邻近细胞的影响以及这种影响如何导致组织衰退尚不清楚。更普遍地说，用于系统解决衰老组织中这一问题的工具尚未开发出来。本研究开发了一个包含420万个细胞的单细胞转录组学大脑图谱，这些细胞来自成年期20个不同年龄段以及两种恢复活力干预措施（运动和部分重编程）的样本。研究团队构建了空间衰老时钟，即基于此空间转录组学图谱训练的机器学习模型，以识别衰老、恢复活力和疾病的空间及细胞类型特异性转录组指纹，包括罕见细胞类型。利用空间衰老时钟和深度学习，发现随着年龄增长而越来越多地浸润大脑的T细胞对邻近细胞具有显著的促衰老邻近效应。令人惊讶的是，神经干细胞对邻近细胞具有很强的促恢复活力邻近效应。此外还确定了T细胞促衰老效应以及神经干细胞促邻近细胞年轻化效应的潜在介质。这些结果表明，罕见的细胞类型能够对其邻近细胞产生强大的影响，并且可以作为靶点来对抗组织衰老。空间衰老时钟是研究空间背景下细胞间相互作用的有用工具，应该能够对衰老和疾病干预措施的效果进行可扩展评估。
16. mTOR信号通路失调是平滑脑回症的一个共同发病机制
Interdepartmental Neuroscience Program, Yale University, New Haven, CT, USA
人类大脑皮层的发育是一个高度复杂且协调的过程，受到严格的基因调控。罕见的基因表达或功能改变的突变会破坏大脑皮层的结构，从而导致一系列神经疾病。无回纹脑（“平滑脑”）谱系障碍是一组罕见的、遗传异质性的先天性脑畸形，通常与癫痫和智力障碍相关。然而，其疾病发病机制的分子机制仍不清楚。本研究确定了mTOR通路的低活性是无回纹脑谱系障碍中具有临床相关性的分子机制。研究者对来自患有不同遗传性无回纹脑的个体的两种类型的脑类器官进行了表征，这些个体分别具有p53诱导的死亡结构域蛋白1（PIDD1）的隐性突变或导致米勒-迪克尔无回纹脑综合征（MDLS）的17p13.3染色体杂合微缺失。PIDD1突变型类器官和MDLS类器官重现了人类无回纹脑的典型增厚皮层，并表现出蛋白质翻译、代谢和mTOR通路的失调。一种选择性激活大脑中mTOR复合物1的物质能够预防和逆转平滑脑类器官中的细胞和分子缺陷。研究结果表明，一种趋同的分子机制导致了两种遗传上不同的平滑脑谱系疾病。
17. 小鼠健康衰老的全脑细胞类型特异性转录组特征
Allen Institute for Brain Science, Seattle, WA, USA
本研究展示了一个全面的单细胞RNA测序数据集，其中包含来自年轻成年和老年雌雄小鼠的大脑细胞的约120万个高质量单细胞转录组，涵盖了前脑、中脑和后脑的多个区域。对所有细胞进行高分辨率聚类分析，得到847个细胞簇，并揭示了至少14个年龄偏向的簇，这些簇大多为神经胶质细胞类型。在更广泛的细胞亚类和超类型水平上发现了与年龄相关的基因表达特征，并为许多神经元和非神经元细胞类型提供了2449个独特的差异表达基因（年龄差异表达基因）列表。尽管大多数与年龄相关的差异表达基因仅存在于特定的细胞类型中，但观察到不同细胞类型中存在与衰老相关的共同特征，包括在许多神经元类型、主要星形胶质细胞类型和成熟的少突胶质细胞中，与神经元结构和功能相关的基因表达降低，以及在免疫细胞类型和某些血管细胞类型中，与免疫功能、抗原呈递、炎症和细胞运动相关的基因表达增加。最后，研究发现对衰老最敏感的一些细胞类型集中在下丘脑的第三脑室周围，包括室管膜下胶质细胞、室管膜细胞以及弓状核、背内侧核和视上核中表达与能量稳态相关基因的某些神经元类型。这些类型的许多细胞都表现出神经元功能下降和免疫反应增强。这些发现表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的中心。总的来说，这项研究系统地描绘了与正常衰老相关的脑细胞类型特异性转录组变化的动态图景，这将成为研究衰老功能变化以及衰老与疾病相互作用的基础。
18. 宿主代谢平衡微生物对胆汁酸信号传导的调节
Department of Chemistry and Chemical Biology, Boyce Thompson Institute, Cornell University, Ithaca, NY, USA
肠道微生物群产生的代谢物，包括胆汁酸（BA），广泛调节脊椎动物的生理机能，包括发育、代谢、免疫反应以及认知功能。然而，宿主反应在多大程度上平衡了微生物群衍生代谢物的生理效应仍不清楚。本研究通过对小鼠组织的非靶向代谢组学分析，发现了一类在肠道中大量存在且依赖于泛酰巯基乙胺酶1（VNN1）的胆汁酸-甲基半胱氨酸（BA-MCY）结合物，VNN1是一种在肠道组织中高度表达的泛酰巯基乙胺酶。这种宿主依赖性的MCY结合改变了肝胆系统中BA的功能。尽管微生物群衍生的游离BAs作为法尼醇X受体（FXR）的激动剂发挥作用，并负向调节BA的生成，但BA-MCYs在体内作为FXR的强效拮抗剂，并促进BA生物合成基因的表达。补充稳定同位素标记的BA-MCY以FXR依赖的方式增加了BA的生成，并且在高胆固醇血症小鼠模型中补充BA-MCY减少了肝脏中的脂质积累，这与BA-MCY作为肠道FXR拮抗剂的作用一致。在无菌小鼠体内，BA-MCY的水平降低，而通过移植人类粪便微生物群可使其恢复。用菊粉纤维进行饮食干预后，游离胆汁酸和BA-MCY的水平均进一步升高，这表明宿主产生的BA-MCY受微生物群衍生的游离胆汁酸水平的调节。此外还发现，人类血清中也存在多种BA-MCY。总之，研究结果表明，宿主对BA-MCY的结合平衡了依赖宿主和依赖微生物群的代谢途径，从而调节FXR依赖性生理功能。
19. 肿瘤微环境中通过线粒体转移实现的免疫逃逸
Division of Cell Therapy, Chiba Cancer Center Research Institute, Chiba, Japan
肿瘤微环境中的癌细胞利用多种机制来逃避免疫系统，尤其是T细胞的攻击。例如，肿瘤微环境中的代谢重编程以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的线粒体功能障碍会损害抗肿瘤免疫反应。然而，这些过程的具体机制仍不清楚。本研究分析了临床样本，并在TILs中发现了与癌细胞相同的线粒体DNA（mtDNA）突变。此外，来自癌细胞的具有mtDNA突变的线粒体能够转移到TILs中。通常情况下，TILs中的线粒体容易通过活性氧进行线粒体自噬。然而，从癌细胞转移来的线粒体不会发生线粒体自噬，研究发现这是由于线粒体自噬抑制分子所致。这些分子附着在线粒体上，并一起转移到TILs中，从而导致同质性替换。从癌细胞获得mtDNA突变的T细胞表现出代谢异常和衰老，效应功能和记忆形成缺陷。这反过来又导致体外和体内抗肿瘤免疫受损。因此，在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中存在线粒体DNA突变，是免疫检查点抑制剂疗效不佳的一个不良预后因素。这些发现揭示了一种此前未知的通过线粒体转移实现癌症免疫逃逸的机制，并且有助于未来癌症免疫疗法的发展。
20. 天冬氨酸信号通过替代翻译驱动肺转移
Laboratory of Cellular Metabolism and Metabolic Regulation, VIB Center for Cancer Biology, VIB, Leuven, Belgium
肺转移瘤在多达54%的转移性肿瘤患者中出现。导致这一高频率的因素包括肺部系统的物理特性以及可能有利于癌细胞存活的氧化环境较弱。此外，原发肿瘤分泌的因子会改变肺部的免疫细胞和细胞外基质，从而为到达的癌细胞创造一个允许转移的预转移环境。在预转移生态位形成期间，营养物质也会被预先准备。然而，肿瘤转移器官中可用的营养物质是否以及如何赋予癌细胞侵袭性特征在很大程度上仍未明确。研究发现肺部的天冬氨酸会触发播散性癌细胞中的细胞信号级联反应，从而引发一种促进肺转移侵袭性的翻译程序。具体而言，观察到患有乳腺癌的患者和小鼠的肺间质液中天冬氨酸浓度较高。这种细胞外天冬氨酸会激活癌细胞中的离子型N-甲基-D-天冬氨酸受体，从而促进CREB依赖性脱氧腐胺羟化酶（DOHH）的表达。DOHH对于非经典翻译起始因子eIF5A的活性所必需的翻译后修饰——羟基化是必不可少的。反过来，以TGFβ信号传导为中心枢纽的翻译程序会促进肺转移性乳腺癌细胞中的胶原蛋白合成。此外在乳腺癌患者的肺转移灶中检测到了这一机制的关键蛋白。总之，研究发现天冬氨酸这种经典的生物合成代谢物在肺环境中作为细胞外信号分子发挥作用，促进转移灶的侵袭性。
March volume 639
1. 格陵兰岛的遗传结构受到人口、结构和选择的影响
Department of Biology, Section for Computational and RNA Biology, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
格陵兰因纽特人和其他原住民群体在基因研究中代表性不足，导致医疗保健机会不均等。研究人员对5996名格陵兰人的测序或推算基因组进行了分析，并量化了其历史人口瓶颈效应，以及这种效应如何塑造了他们的基因结构，使其具有更少但更常见的变异位点。研究发现格陵兰人与欧洲人相比，与代谢特征相关的全基因组高影响力关联是欧洲人的两倍。这些高影响力变异是在该群体与美洲原住民分道扬镳之后出现的，因此是北极特有的，其中一些变异之所以常见，不仅是因为遗传漂变，还因为自然选择。研究发现，欧洲人代谢特征的多基因评分在格陵兰人中的准确性只有欧洲人的二分之一，而加入北极特异性变异后，整体准确性可提升至与欧洲人相同的水平。同样，由于格陵兰因纽特人在公共基因数据库中代表性不足，使得该人群的基因临床筛查工作变得困难重重，但纳入格陵兰人的数据则能将非致病候选基因的数量减少六倍，从而改善这一状况。最后，明显的遗传精细结构可以解释格陵兰地区单基因疾病患病率的差异，并且结合近期人口流动性的变化，预计未来某些隐性疾病的患病风险将会降低。
2. 经验依赖性多巴胺对雄性行为的调节
Neuroscience Institute, New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
大量研究支持多巴胺在调节攻击行为方面的作用，但其确切的神经机制仍不清楚。研究表明腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能细胞能够以经验依赖的方式双向调节雄性小鼠的攻击行为。尽管VTA多巴胺能细胞对新手攻击者的行为有强烈影响，但在资深攻击者中却变得无效。此外，消除VTA中的多巴胺合成可阻止新手小鼠攻击行为的出现，但对资深攻击者的攻击行为没有影响。VTA多巴胺通过背外侧隔区（dLS）调节攻击行为，该区域以控制攻击行为而闻名。在新手攻击者中，多巴胺通过削弱局部抑制使海马体向dLS传递信息。而在资深攻击者中，dLS的局部抑制自然减弱，多巴胺调节dLS细胞的能力也随之降低。总之，这些结果揭示了多巴胺在成年雄性小鼠攻击行为上升过程中的复杂作用。
3. 肿瘤范围的RNA剪接异常产生可操作的公共新抗原
Department of Neurological Surgery, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA
基于T细胞的免疫疗法通过利用免疫系统对癌症特异性抗原的识别来治疗癌症，展现出巨大潜力。然而，对于突变较少且肿瘤内异质性较大的肿瘤，其疗效有限。本研究介绍了一类此前未被描述的广泛存在的公共新抗原，它们源自多种癌症类型中RNA剪接异常。研究鉴定出能够识别并靶向GNAS和RPL22剪接异常衍生的新抗原的T细胞受体克隆。在多部位活检的病例中，本研究还强调了特定癌症类型中剪接因子表达失调的作用，导致新在胶质瘤、间皮瘤、前列腺癌和肝癌中检测到了GNAS新连接的肿瘤广泛表达。这些新抗原在生理条件下由肿瘤细胞内源性生成并呈递，足以触发新抗原特异性CD8+T细胞对癌细胞的清除。此外，本研究还强调了特定癌症类型中剪接因子表达失调的作用，导致新连接的反复上调模式。这些发现为基于T细胞的免疫疗法奠定了分子基础，以应对肿瘤内异质性的挑战。
4. 新抗原疫苗在肾细胞癌中产生抗肿瘤免疫
Molecular Diagnostics Laboratory, Department of Hematopathology, Division of Pathology and Laboratory Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
个性化癌症疫苗（PCV）能够针对预测中的新抗原产生循环免疫反应。然而，此类反应能否针对癌症驱动突变、导致对患者肿瘤的免疫识别并产生临床效果，目前尚不清楚。对于肿瘤突变负荷较低的患者而言，这些问题尤其值得关注。本研究开展了一项I期试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT02950766），以测试针对新抗原的PCV在高危、完全切除的透明细胞肾细胞癌（RCC；III期或IV期）患者中的效果，部分患者在接种疫苗时还接受了伊匹木单抗治疗。在术后中位随访40.2个月时，参与研究的9名患者均未出现RCC复发。未观察到剂量限制性毒性。所有患者均对PCV抗原产生了T细胞免疫反应，包括对VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C和PIK3CA等RCC驱动突变的反应。接种疫苗后，外周T细胞克隆出现了持久的扩增。此外，在9名患者中有7名检测到了针对自体肿瘤的T细胞反应。研究结果表明，在高危肾细胞癌（RCC）中，针对新抗原的肽疫苗（PCVs）具有很强的免疫原性，能够针对关键驱动突变，并能诱导抗肿瘤免疫。这些观察结果，再加上所有九名接种疫苗的患者均未出现复发，突显了PCVs作为RCC有效辅助治疗的前景。
5. 组织驻留记忆CD8 T细胞的多样性具有时空印记
School of Biological Sciences, Department of Molecular Biology, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA
组织驻留记忆CD8 T（TRM）细胞可在屏障部位提供抗感染保护。在小肠中，TRM细胞至少存在于两个不同的亚群中：一个效应分子表达水平较高，另一个记忆潜能更大。然而，这种多样性的起源尚不清楚。本研究提出不同的组织微环境驱动了TRM细胞表型的异质性。为了验证这一点，本研究利用人类样本的空间转录组学、急性全身性病毒感染的小鼠模型以及一种新建立的光学编码基因扰动策略，以单转录分辨率对病原体特异性TRM细胞分化的定位、相互作用和转录组进行分析。研究开发了计算方法来捕捉小肠三个解剖轴上的细胞位置，并可视化细胞类型和基因表达的时空分布。研究揭示了肠道结构的区域化信号支持两种不同的TRM细胞状态：分化成熟的TRM细胞和祖细胞样TRM细胞，分别位于上绒毛和下绒毛。这种多样性由不同的配体-受体活性、细胞因子梯度以及特化细胞接触介导。通过阻断转化生长因子β（TGFβ）或趋化因子CXCL9和CXCL10的感知，揭示抗原特异性CD8 T细胞符合解剖学划分的早期命运决定模型。对组织免疫网络的研究框架表明，T细胞的位置和功能状态从本质上是相互关联的。
6. 转录适应在杜氏肌营养不良症中上调抗肌萎缩蛋白
Department of Developmental Genetics, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Germany
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由DMD基因突变导致的肌肉退行性疾病，该基因编码抗肌萎缩蛋白。抗肌萎缩蛋白（UTRN）是DMD基因的同源基因，具有相似的功能，在部分DMD患者体内其表达水平会上升。为了进一步探究这种UTRN表达水平上升的现象，本研究开发了一种可诱导的DMD mRNA降解系统，在DMD基因的一个可选择性剪接外显子中引入了一个提前终止密码子（PTC）。包含PTC的外显子的纳入会引发DMD突变型mRNA的降解以及UTRN表达水平的上升。值得注意的是，阻断无义介导的mRNA降解会导致UTRN表达水平上升的现象逆转，而过表达DMD则不会。此外，在野生型细胞中过表达DMDPTC微基因会导致UTRN表达水平上升，含有自切割核酶的野生型DMD微基因也是如此。本研究进而使用了剪接转换反义寡核苷酸（ASOs）来诱导DMD基因外显子的跳过，旨在引入PTC。研究发现这些ASOs会导致UTRN表达水平上升。此外，在使用反义寡核苷酸（ASO）恢复源自DMDΔE52患者的肌管中DMD阅读框时，实际的DMD治疗中UTRN的上调被降低。总之，这些结果表明，一种基于mRNA降解的机制，即转录适应，在DMDPTC患者中UTRN的上调中起关键作用，并且它们突出了ASO以及核酶在通过转录适应诱导遗传补偿方面的未被探索的治疗应用。
7. 工程化心肌同种异体移植片在灵长类与人类心脏修复中的应用
Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany
心肌细胞可被植入以使衰竭的心脏重新肌化。但面临的挑战包括：心肌细胞在体内留存足够长的时间以产生持续的治疗效果，同时又不会产生难以忍受的副作用，如心律失常和肿瘤生长。本研究假设：由诱导多能干细胞衍生的心肌细胞和基质细胞构建的外膜工程心肌（EHM）同种异体移植物能够在恒河猴中对慢性衰竭的心脏进行结构和功能上的重新肌化，且不会产生限制性副作用。在确认新开发的恒河猴EHM模型（通过体外实验和裸鼠体内模型验证）与既往建立的符合药品生产质量管理规范（GMP）的人类EHM制剂等效后，本研究证明了在有和无心肌梗死诱导的心力衰竭的恒河猴中，由4000万至2亿心肌细胞/基质细胞构建的EHM移植物具有长达6个月的长期留存，并且对目标心室壁的增强作用呈剂量依赖性。在心力衰竭模型中，获得了EHM同种异体移植物增强目标心室壁收缩力和射血分数的证据，这是局部和整体心脏支持的指标。组织病理学和基于钆的灌注磁共振成像分析证实了细胞保留和功能性血管化。未观察到心律失常和肿瘤生长。这些所获得的可行性、安全性和有效性数据为组织工程心脏修复的首次人体临床试验的批准提供了关键依据。临床数据证实了在一名晚期心力衰竭患者中通过植入工程心肌实现了心肌重建。
8. 设计一种具有单一终止密码子的基因组重编码生物体
Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, Yale University, New Haven, CT, USA
遗传密码在所有生命领域中都是保守的，但例外情况揭示了密码子分配和相关翻译因子的差异。受这种天然可塑性的启发，合成方法已证明可以对同义密码子进行全基因组替换，以构建具有替代遗传密码的基因组重编码生物（GRO）。然而，尚未有研究充分利用翻译因子的可塑性和密码子的简并性，将翻译功能压缩到单个密码子，并评估非简并密码子的可能性。本研究描述了Ochre的构建和表征，这是一种将翻译功能完全压缩到单个密码子的GRO。在∆TAG大肠杆菌C321.∆A中将1195个TGA终止密码子替换为同义的TAA。然后对释放因子2（RF2）和tRNATrp进行工程改造，以减轻对天然UGA的识别，从而在翻译上隔离四个密码子用于非简并功能。因此，Ochre利用UAA作为唯一的终止密码子，UGG编码色氨酸，而UAG和UGA重新分配用于将两种不同的非标准氨基酸多点掺入单个蛋白质，准确率超过99%。Ochre将简并的终止密码子完全压缩为一个密码子，这是迈向64个非退化密码子编码体系的重要一步，这一体系将能够精确合成具有非天然编码化学特性的多功能合成蛋白质，并在生物技术和生物治疗领域具有广泛的应用价值。
9. 使用可推广的深度学习工具靶向蛋白质-配体新表面
Laboratory of Protein Design and Immunoengineering, Institute of Bioengineering, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne, Lausanne, Switzerland
蛋白质之间的分子识别事件驱动着生物体内的生物过程。然而，更高层次的机制调节已经出现，其中蛋白质-蛋白质相互作用受到小分子的制约。尽管近期取得了进展，但用于设计新的化学诱导蛋白质相互作用的计算工具对于该领域而言仍是一项具有挑战性的任务。本研究提出一种针对新表面（即由蛋白质-配体复合物产生的表面）设计蛋白质的计算策略。为了开发这一策略，研究人员利用了一种基于学习分子表面表示的几何深度学习方法，并通过实验验证了针对三种药物结合的蛋白质复合物（Bcl2-维奈克拉、DB3-孕酮和PDF1-阿克替宁）的结合剂。所有结合剂都表现出高亲和力和准确的特异性，这一点通过突变和结构表征得到了证实。值得注意的是，先前仅在蛋白质上训练的表面指纹可以应用于由与小分子相互作用诱导的新表面，这有力地证明了其通用性，这在其他深度学习方法中并不常见。这种化学诱导蛋白质的相互作用将有望扩大工程细胞的传感范围，并组装新的合成途径，从而为创新的药物控制细胞疗法提供支持。
10. 从新石器时代到青铜时代北高加索地区的基因组史
Department of Biology, Grand Valley State University, Allendale, MI, USA
北高加索地区是新石器时代欧洲农民与欧亚大草原上的狩猎采集者和牧民的交汇点，也是向欧洲深处迁徙的源头。本研究报告了81名北高加索地区史前个体的全基因组数据，以了解该地区人群的遗传构成。北高加索地区的狩猎采集者具有来自巴尔干半岛和东欧狩猎采集者以及欧洲农民的血统，偶尔也有高加索狩猎采集者的血统。在新石器时代晚期，来自高加索-伏尔加河下游地区的一波移民绕过当地狩猎采集者，与特里波利农民以相等的比例混合，于公元前4500年左右形成了乌萨托夫文化人群。与此同时，来自高加索-伏尔加河下游地区的另一波移民与狩猎采集者而非农民融合，形成了塞伦迪尼·斯蒂赫人群。第三波移民是塞伦迪尼·斯蒂赫人群的后裔，即叶姆纳人，他们在公元前4000年左右形成，并在青铜时代早期（公元前3300年）扩张。乌克兰米哈伊利夫卡（公元前3635年至3383年）的一位具有亚姆纳文化基因特征的个体填补了塞雷德尼·斯蒂赫文化与亚姆纳文化之间的年代空缺，该遗址在新石器时代晚期至青铜时代过渡期间具有考古学上的连续性，很可能是亚姆纳文化形成的中心。这三次移民浪潮中的每一次都传播了独特的血统，同时也吸纳了外来者，这种灵活的策略或许可以解释北高加索地区的人们为何能够成功地将其基因和文化传播至欧亚大陆。
11. 纹状体多巴胺和血清素对对手控制强化的作用
Nancy Pritzker Laboratory, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
神经调质多巴胺（DA）和血清素（5-羟色胺；5HT）对关联学习有着强大的调节作用。这些神经调质系统的活动和连接的相似性启发了关于DA和5HT如何相互作用以驱动新关联形成的竞争模型。然而，由于无法在单个受试者中同时探究和操控多个神经调质系统，这些假设尚未得到直接验证。本研究建立了一种小鼠模型，能够同时从基因层面获取大脑中DA和5HT神经元的信息。顺行追踪显示伏隔核（NAc）可能是DA和5HT信号汇聚整合的一个潜在热点区域。通过同步记录DA和5HT轴突活动，并结合遗传编码的DA与5HT传感器，研究者发现奖赏刺激会增强NAc中的DA信号传导，同时减弱5HT信号传导。在食欲条件反射任务中，单独通过光遗传学抑制DA或5HT的奖赏反应仅导致轻微的行为缺陷，而同时抑制两种信号则严重破坏学习与强化过程。反之，通过光遗传学模拟DA与5HT的协同奖赏反应，足以驱动新联想的形成，且其强化效果显著优于单独操纵任一系统。这些结果表明纹状体中的多巴胺和5-羟色胺信号通过施加强化作用的对抗控制来塑造学习过程。
12. 海马体神经元活动与行动计划相一致
Neuroscience Institute, New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
海马体中的神经元与不同的变量相关联，包括空间、时间、感觉线索、奖励和动作，其中调谐的程度取决于正在进行的任务需求。然而，目前尚不清楚这种多样化的调谐是否对应于海马体网络中的不同功能，还是更通用的计算可以解释这些观察结果。为了区分外部驱动线索与内部计算的贡献，本研究在小鼠中开发了一个任务，在该任务中，空间、听觉音调、奖励和背景以变化的相关性并列出现。高密度电生理记录显示，神经元对这些模式都进行了调谐。通过比较运动路径和动作序列，可以发现外部变量对海马体放电的直接影响有限。相反，放电受到在线行动计划的影响，并由目标不确定性进行调节。研究结果表明，内部生成的细胞集合序列由针对明确目标的行动计划进行选择和更新。海马体神经元放电对不同感觉模式的明显调谐可能是由于与任务中可采取的动作进程的对齐，而非对外部线索的表征。
13. 沙门氏菌应激和持留菌对抗生素清除的有限影响
Biozentrum, University of Basel, Basel, Switzerland
抗菌化合物对于控制细菌感染至关重要。在实验室条件下，应激诱导的细菌耐受性和持留菌会削弱抗菌活性，但在生理条件下其定量影响仍不清楚。本研究确定了在感染小鼠和组织模拟恒化器中抗菌剂清除沙门氏菌的限制因素。抗生素恩诺沙星和头孢曲松在两种条件下对沙门氏菌的抗菌活性均较差，主要是由于严重的营养缺乏限制了沙门氏菌的复制。其他感染相关条件，如酸性pH值、葡萄糖、氧化应激、亚硝化应激、抗菌肽、渗透压、氧限制、二氧化碳和碳酸盐，以及药物外排、毒素-抗毒素模块和细胞大小的影响有限。基于沙门氏菌菌落形成单位的双相下降，一部分有抗性的沙门氏菌似乎是恩诺沙星清除的关键障碍。然而，这些数据具有误导性，因为菌落形成受到暴露后大量杀灭的影响。更精确的单细胞实时检测显示，整个沙门氏菌群体的损伤过程均匀缓慢，表明其具有很高的耐受性。由此产生的大量存活细菌，降低了超级耐受性持留菌的影响。因此，沙门氏菌在饥饿状态下普遍存在的耐受性是抗生素清除效果不佳的主要原因。这些发现强调了在生理条件下使用实时单细胞检测来量化抗生素活性的重要性。
14. SARS-CoV-2 在动态免疫环境中的进化
Department of Mathematics & Computer Science, Freie Universität Berlin, Berlin, Germany
自疫情暴发以来，出现了许多新冠病毒变异株，其刺突蛋白（中和抗体的主要靶点）发生了显著进化。一种合理的假设认为，病毒进化以逃避抗体介导的中和作用（疫苗或感染诱导的），从而最大限度地提高其在免疫经验丰富的群体中的感染能力。由于病毒感染会诱导中和抗体，病毒进化可能因此在由当地感染史塑造的动态免疫景观中进行。本研究开发了一个综合的机制模型，结合了深度突变扫描数据、抗体药代动力学和区域基因组监测数据，以预测随时间变化的特定变异株的易感个体相对数量。研究表明，这一数量与历史变异株动态高度吻合，能够预测未来变异株动态，并解释了全球变异株动态的差异。本研究表明，当前的疫情仍在塑造特定变异株的群体免疫，这决定了变异株的传播能力，从而定义了变异株的适应性。该模型可通过利用当地基因组监测数据应用于任何地区，有助于对变异株的风险评估进行情境化，并为疫苗设计提供信息。
15. 抗体预防可能会掩盖恒河猴中的亚临床SIV感染
Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
广泛中和抗体（bNAbs）显示出预防人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染人类的潜力。然而，关于预防感染所需的抗体浓度的数据有限。bNAb预防的临床试验已显示出部分疗效，但采样频率通常无法精确确定感染事件的时间和同时的抗体水平。本研究利用恒河猴的猴免疫缺陷病毒（SIV）感染模型表明，尽管强效的bNAbs可以延缓急性病毒血症的发作，但在bNAb水平仍较高时，亚临床感染仍会发生。对给予部分和完全中和bNAbs的猴子进行连续SIV挑战，发现“病毒波动”——低水平且短暂的血浆病毒血症——经常在血清bNAb浓度远高于目前公认的保护水平时发生。为了了解导致这些波动的感染的确切时间，本研究对在给予bNAb后连续接受基因条形码SIV挑战的猴子进行了血浆病毒测序。这些分析表明，大多数接受强效bNAb预防的动物都发生了亚临床感染。这些亚临床感染发生在抗体浓度比预防完全病毒血症突破感染所需的水平高出2至400倍的时候。该研究证明，免疫预防可能会掩盖亚临床感染，这可能会影响对预防性HIV-1广谱中和抗体临床试验的解读。
16. CD45-PET是一种可靠且无创的炎症成像工具。
Department of Cancer Immunology and Virology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
炎症成像在推进多种疾病的诊断、治疗和预后方面具有巨大潜力。缺乏一种特异且灵敏的正电子发射断层扫描（PET）探针来检测炎症是关键挑战。为解决这一难题，本研究提出了CD45-PET成像技术，其在多个临床前模型中能以极高的灵敏度和清晰度检测炎症。值得注意的是，在炎症性肺病和肠病模型中，CD45-PET信号强度与疾病严重程度显著相关，优于全球最广泛使用的炎症成像方式——18F-氟脱氧葡萄糖PET。纵向CD45-PET成像还能精确监测组织特异性炎症特征的动态变化。最后，研究人员开发了一种用于临床转化的人类CD45-PET探针，在人源化小鼠模型中能有效检测人类免疫细胞。CD45-PET成像具有巨大的临床应用前景，为炎症性疾病的诊断和治疗决策提供了一种通过精确、全身性评估个体患者炎症特征的工具。
17. UM17l和KBTBD4新发癌症突变的趋同机制
Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA, USA
癌症突变可产生新功能的蛋白质-蛋白质相互作用，从而驱动异常功能。KBTBD4是CULLIN3-RINGE3泛素连接酶复合物的底物受体，在髓母细胞瘤中反复发生突变，髓母细胞瘤是儿童中最常见的胚胎性脑瘤。这些突变赋予KBTBD4获得性功能，诱导转录共抑制因子CoREST的异常降解。然而，其机制仍不清楚。本研究确定KBTBD4突变通过将HDAC1/2作为突变底物受体的直接靶点来促进CoREST降解。研究者通过深度突变扫描绘制了KBTBD4癌症热点的突变图谱，揭示了插入和替换促进获得性功能的不同偏好以及热点相互作用中涉及的关键残基。对两种不同的KBTBD4癌症突变体与LSD1-HDAC1-CoREST结合的冷冻电镜分析表明，KBTBD4同二聚体通过两个KELCH重复β-螺旋桨结构域不对称地结合HDAC1。髓母细胞瘤突变通过在组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）活性位点口袋中插入一个大侧链，稳定了HDAC1与KBTBD4的一个β-螺旋桨之间的界面。结构和突变分析揭示了如何通过化学手段调节这一热点E3-新底物界面。本研究首先揭示了功能获得性E3突变与分子胶降解剂UM171之间基于形状互补性的趋同机制，其次证明了HDAC1/2抑制剂能够阻断突变型KBTBD4-HDAC1界面以及KBTBD4突变型髓母细胞瘤细胞的增殖。总之，本研究揭示了癌症突变驱动的新生蛋白质-蛋白质相互作用的结构和机制基础。
汇报人：庞文都
合作导师：赵宇，Xu Wei
审核：胥飞宇、任建君
