原创 李婧媛 华西医院耳鼻喉科
【The New England Journal of Medicine】
2025年1月刊论文导读
期刊介绍：
《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，简称NEJM），是由美国麻州医学协会所出版的世界一流的综合性医学期刊。发表与各医学专业相关的研究，以及关于医学伦理、公共卫生和医疗政策的文章。文章类型主要是临床研究、综述、病例报告和社论等。这一期刊对生物医学科学与临床实践具有重要意义。该刊创刊于1812年，为周刊，最新影响因子为96.2。
本期文献导读将呈现2024年12月19日-2025年1月16日这一个月的主要刊物内容。
Dec 19，2024；Volume 391
在2024年12月19日，共发表21篇文章，其中包括4篇Perspective，5篇Original articles，1篇Clinical practice，2篇Images in clinical medicine，1篇Case records of the massachusetts general hospital，4篇Editorials，1篇Clinical decisions，3篇Correspondence。
1.Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia
Ponsegromab用于治疗癌症恶病质
美国杜克大学医学中心
背景
恶病质是癌症的常见并发症，与较高的死亡风险密切有关。生长分化因子15 ( GDF-15 )是一种循环细胞因子，其水平在癌症恶病质中显著升高。在一项涉及癌症恶病质患者的开放标签1b期研究中，使用人源化单克隆抗体 ponsegromab 抑制 GDF-15 可改善患者的体重、食欲和体力活动，并有效降低血清 GDF-15 水平。
方法
本研究为随机、双盲、12周的临床试验，招募了符合条件的癌症恶病质患者（血清GDF-15≥1500pg/mL)，并按1：1：1：1的比例随机分配至以下四组：100 mg、200 mg或400 mg剂量的ponsegromab组，以及安慰剂组。研究期间，受试者每4周接受1次皮下注射，共3次。主要终点是12周时体重较基线的变化。次要终点是食欲和恶病质症状、体力活动的数字测量和安全性评估。
结果
研究共纳入187例患者，其中非小细胞肺癌占40 %，胰腺癌占32 %，结直肠癌占29 %。在12周时，与安慰剂组相比，ponsegromab组的患者体重显著增加：100 mg组中位组间差异为1.22 kg (95%CI，0.37~2.25)，200 mg组中位组间差异为1.92 (95%CI，0.92~2.97)，400 mg组中位组间差异为2.81 (95 %CI，1.55~4.08)。此外，与安慰剂组相比，接受400mg ponsegromab的患者在食欲、恶病质症状和体力活动方面均有所改善。Ponsegromab组70 %的患者报告了任何原因的不良事件，80 %的患者报告了任何原因的不良事件。
结论
在癌症恶病质和GDF-15水平升高的患者中，使用ponsegromab抑制GDF-15导致体重增加和总体活动水平增加，恶病质症状减少，这些发现证实了GDF-15作为恶病质驱动因素的作用。
2. Levofloxacin for the Prevention of Multidrug-Resistant Tuberculosis in Vietnam
左氧氟沙星在越南预防耐多药结核病中的研究
悉尼传染病研究所，悉尼医学院
背景
耐药结核病的预防是全球公共卫生的主要任务。然而，目前针对耐药结核病患者密切接触者的抗结核杆菌感染治疗仍缺乏有力的研究证据。
方法
本研究为一项双盲、随机、对照试验，持续6个月，旨在比较每日左氧氟沙星(按体重剂量)与安慰剂对结核分枝杆菌感染的疗效。研究对象为越南经细菌学证实的利福平耐药或耐多药(MDR)结核病患者的家庭接触者，其中结核菌素皮试阳性或免疫功能受损的任何年龄的接触者均符合入选条件。主要研究终点为30个月内经细菌学确诊的结核病发病率。次要终点包括3或4级不良事件、任何原因的死亡和获得性耐药情况。
结果
在3948名符合条件的个体中，61人(1.5%)已确诊结核病(即在随机化前确诊的活动性肺结核)，最终2041人接受了随机化研究。在2041名受试者中，1995人(97.7%)完成了30个月的随访，或者发生主要终点事件，或者死亡。左氧氟沙星组确诊结核病6例(0.6%)，安慰剂组确诊结核病11例(1.1%)，组间差异无统计学意义(风险差：1.0个百分点；95% CI，-0.3~2.4)。两组在3级或4级不良事件发生率上无显著差异，但在左氧氟沙星组中306例(31.9%)受试者报告了不良事件，而安慰剂组为125例(13.0%)。
结论
尽管左氧氟沙星组结核病发病率低于安慰剂组，但组间差异无统计学意义。
3.Levofloxacin Preventive Treatment in Children Exposed to MDR Tuberculosis
左氧氟沙星在耐多药结核病暴露儿童中的预防性治疗
南非斯泰伦博斯大学儿科和儿童卫生部
背景
世界范围内，约有200万15岁以下的儿童感染耐多药(Multidrug-resistant，MDR) 结核分枝杆菌，每年新增约3万例儿童感染MDR结核分枝杆菌。然而，针对尚MDT结核病暴露儿童的预防性治疗仍缺乏随机对照试验的证据。
方法
本研究为南非开展的基于社区的、多中心、双盲、整群随机、安慰剂对照试验，旨在评估左氧氟沙星用于MDR结核病家庭接触儿童的预防性治疗的有效性和安全性。纳入标准为：5岁以下儿童不论干扰素-γ释放试验结果或人类免疫缺陷病毒(HIV)状态，均符合纳入标准；5~17岁儿童的干扰素-γ释放试验阳性或HIV感染，均符合纳入标准。随机化方案以家庭为单位随机分配至试验组，家庭中的儿童每天接受一次左氧氟沙星或安慰剂治疗，为期24周。主要疗效终点为入组后48周内新发结核病，包括因结核病死亡。主要安全终点为治疗期间发生的任何至少可能与试验方案有关的3级及以上不良事件。
结果
本研究共纳入497个家庭的922名受试者，其中453名接受了左氧氟沙星治疗，469名接受了安慰剂治疗；91.0%的调查对象年龄小于5岁；每个试验组86%的受试者接受了至少80%的目标剂量的左氧氟沙星或安慰剂。至第48周，左氧氟沙星组有5人(1.1%)发展为结核病，安慰剂组有12人(2.6%)发展为结核病。敏感性分析结果与初步分析结果一致。在安全性评估方面，治疗期间的3级或3级以上不良事件，发生在左氧氟沙星组的4名参与者和安慰剂组的8名参与者(危险比, 0.52 ; 95%CI为0.16~1.71)。左氧氟沙星组有1例患儿发生2级肌腱炎。
结论
尽管在MDR结核病家庭暴露的儿童中，左氧氟沙星预防性治疗导致结核病发病率低于安慰剂，但差异并不显著。
4.Ebola Outbreak Response in the DRC with rVSV-ZEBOV-GP Ring Vaccination
刚果民主共和国应对埃博拉疫情接种rVSV-ZEBOV-GP环形疫苗
刚果民主共和国金沙萨国立生物医药学院、医学学院
背景
2018-2020年刚果民主共和国东部爆发埃博拉病毒病(EVD)疫情之初，没有任何疫苗获得许可。然而，2015 年几内亚的整群随机试验证实，使用单剂量活疫苗 rVSV-ZEBOV-GP 进行环形疫苗接种（即针对病例的接触者及其接触者）可在接种 10 天后降低 EVD 发生率。因此，本次疫情的标准防控措施中增加了环形疫苗接种策略。
方法
本研究旨在评估接种疫苗后的不同时间段（前 9 天、第 10~29 天及其后）EVD 的发病率。研究人员在新发病例或聚集性疫情出现后 21 天内建立 1853 个疫苗接种环，并对环内成员进行疫苗接种。2020 年疫情结束后，研究人员评估了 EVD 发生情况。
结果
从2018年8月8日至2020年1月14日，研究人员对265，183名参与者进行疫苗接种。102，515名参与者在第0，3和21天进行了安全性监测。在接触者和接触者中，共确诊EVD (每环0.2个)病例434例，几乎均在接种后0~9 d ( 380例)或10~29 d ( 32例)内发病。在平均170多天的随访中，第29天后又诊断了22例。指数型病例EVD发生后越早开始控制措施(包括环苗接种)，接触者EVD率下降越快。在每个亚组中，EVD率在第10天左右突然下降。在第10天仍无病的接触者和接触者中，第10~29天的EVD发病率为0.16 / 1000 (在194 , 019名参与者中,有32人)。这一比率远低于在几内亚类似定义的环成员中所见到的4.64 / 1000 (在4528名参与者中,有21人)的比率，其中标准控制措施已及时启动，但疫苗接种延迟至(率比, 0.04 ; 95%CI, 0.02~0.06)环形成后21天。没有发现与疫苗有关的安全性问题。
结论
在刚果民主共和国东部，关于标准EVD控制措施加环形疫苗接种的非随机证据加强了几内亚早期的随机证据，即疫苗接种后10天或更长时间对EVD发病的预防效果。
5.Twice-Yearly Depemokimab in Severe Asthma with an Eosinophilic Phenotype
每年两次德莫奇单抗治疗具有嗜酸性粒细胞表型的重症哮喘
伦敦国王学院
背景
Depemokimab是一种超长效的生物疗法，与白细胞介素-5具有更高的结合亲和力，使其能够实现每6个月一次的给药方案。
方法
本研究是3A、随机、安慰剂对照的重复试验，旨在评估Depemokimab对具有严重哮喘和嗜酸性粒细胞表型患者的有效性和安全性。研究对象需符合以下特征：过去12个月嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl，或筛查时≥150个/μl，并且在接受中或高剂量吸入性糖皮质激素治疗时仍有急性发作史。患者以2：1的比例随机分配，分别在第0周和第26周接受Depemokimab (100 mg皮下注射)或安慰剂治疗，同时继续接受标准治疗。主要研究终点为52周内的年急性加重率。次要终点包括St得分较基线的变化，以分层分析的方式进行多重性调整。52周时进行乔治呼吸问卷(SGRQ)、第1秒用力呼气容积、哮喘症状报告。
结果
本研究共纳入792名患者，最终762名患者完成分析，其中502例接受Depemokimab治疗，260例接受安慰剂治疗。SWIFT-1中Depemokimab和安慰剂(比率,0.42; 95% CI , 0.30~0.59 ; P<0.001)的年急性加重率分别为0.46 ( 95% CI) (0.36~0.58 )和1.11 ( 95% CI , 0.86~1.43)，SWIFT-2中Depemokimab和安慰剂(比率, 0.52 ; 95% CI,0.36~0.73。P<0.001)的年急性加重率分别为0.56 (95% CI为0.44~0.70)和1.08 (95% CI为0.83~1.41)。两试验中SGRQ评分较基线变化的组间差异均无统计学意义，故未对后续次要研究终点进行统计推断。在两个试验中，两组患者发生任何不良事件的比例相似。
结论
Depemokimab降低了具有嗜酸性粒细胞表型的重症哮喘患者的年急性加重率。
Jan 2，2025；Volume 392
在2025年1月2日，共发表24篇文章，其中包括3篇Perspective，4篇Original articles，1篇Review article，3篇Images in clinical medicine，1篇Clinical problem-solving，6篇Editorials，2篇Medicine and society，4篇Correspondence。
1. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma
纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤的最终10年结果
美国威尔康奈尔医学院癌症中心
背景
本试验的前期结果表明，在晚期黑色素瘤患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武单抗单药治疗后的总生存期长于伊匹木单抗单药治疗。然而，随着部分晚期黑色素瘤患者的生存时间超过7.5年，需要更长期的数据来解决新的临床相关问题。
方法
研究人员将既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者按照1：1：1的比例随机分配到以下方案之一：纳武利尤单抗(1mg/kg) + (3mg/kg)，每3周给药1次，共4次，之后每2周给药1次；纳武利尤单抗(3mg/kg)每2周加服安慰剂；或伊匹木单抗(3mg/kg)，每3周1次，共4次，加安慰剂。患者接受治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或撤回同意。研究根据BRAF突变状态、转移分期和程序性死亡配体1表达进行分层，并报告了最终10年随访结果，包括总生存率、黑色素瘤特异性生存率以及治疗反应的持久性。
结果
在随访10年中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中位生存期为71.9个月，纳武利尤单抗组为36.9个月，伊匹木单抗组为19.9个月。纳武利尤单抗+伊匹木单抗与伊匹木单抗单药相比，死亡风险比为0.53 ( 95% CI , 0.44~0.65)，纳武利尤单抗与伊匹木单抗相比，死亡风险比为0.63 ( 95% CI , 0.52~0.76)。纳武利尤单抗+伊匹木单抗(在试验结束时有37 %的患者存活)组中位生存期超过120个月，纳武利尤单抗组中位生存期49.4个月，伊匹木单抗组中位生存期21.9个月。在3年无进展生存的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的10年黑色素瘤特异性生存率为96%，纳武利尤单抗为97%，伊匹木单抗为88%。
结论
最终的试验结果显示，与伊匹木单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药治疗在晚期黑色素瘤患者中具有持续的生存获益。
2. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation
Asundexian与阿哌沙班在心房颤动患者中的比较
美国杜克大学医学中心、临床研究所
背景
在心房颤动患者中，使用直接作用的口服抗凝药预防卒中会增加出血风险，限制了其广泛应用。Asundexian作为一种激活因子XI ( XIa )抑制剂，可能在降低出血风险的同时有效预防中风。
方法
这是一项III期国际、双盲、随机对照试验，研究人员以1：1的比例将高卒中风险的心房颤动患者随机分配接受Asundexian组（50 m，每日一次）或接受标准剂量组（阿哌沙班）。主要疗效终点为Asundexian在预防卒中或系统性栓塞方面是否至少非劣于阿哌沙班。主要安全性终点是确定Asundexian在主要出血事件方面是否优于阿哌沙班。
结果
本研究共纳入14，810名患者，平均年龄(±SD)为73.9±7.7岁，其中35.2 %为女性，18.6 %患有慢性肾脏病，18.2 %既往有卒中或短暂性脑缺血发作，16.8 %口服抗凝药时间不超过6周，CHA2DS2-VASc评分(范围,0~9,分数越高,表明卒中风险越大)均值为4.3±1.3。因独立数据监测委员会建议，试验提前终止。结果显示，98例(1.3%)接受Asundexian治疗的患者发生卒中或体循环栓塞，26例(0.4%)接受阿哌沙班(危险比, 3.79 ; 95% CI, 2.46~5.83)治疗的患者发生卒中或体循环栓塞。17例(0.2%)使用Asundexian的患者和53例(0.7%)使用阿哌沙班(危险比为0.32 ; 95% CI , 0 . 18~0.55)的患者发生大出血。任何不良事件的发生率在两组中似乎相似。
结论
在心房颤动患者中，Asundexian 50 mg/日较阿哌沙班更易发生卒中或全身性栓塞，尽管主要出血事件更少。由于试验提前终止，需谨慎解读结果，并进一步研究其抗凝疗效。
3.Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy
Vutrisiran在转甲状腺素淀粉样变心肌病患者中的应用
伦敦大学医学院国家淀粉样变病中心
背景
转甲状腺素淀粉样变合并心肌病( ATTR-CM )是一种进行性、致死性疾病。Vutrisiran是一种皮下注射的RNA干扰治疗剂，可以抑制肝脏转甲状腺素蛋白的产生。
方法
本研究为一项双盲、随机对照试验，研究人员按照1:1的比例将ATTR-CM患者分配到接受Vutrisiran(25mg，每12周皮下注射一次)或安慰剂组，为期36个月。主要终点是全因死亡率和复发心血管事件的复合指标。次要终点包括全因死亡率、6分钟步行试验距离以及堪萨斯城心肌病问卷-总体概括( KCCQ-OS )评分的变化。在总体人群和单药治疗人群(基线时未接受氯苯唑酸的患者)中评估疗效终点，并进行分层测试。
结果
共有655例患者进行随机分组；326名受试者接受Vutrisiran治疗，329名受试者接受安慰剂治疗。与安慰剂(总人群的危险比为0.72。95% CI为0.56 ~ 0.93。P=0.01 )。在单药治疗人群中风险比为0.67 ; 95% CI , 0.49 ~ 0.93 ; P=0.02)相比，Vutrisiran治疗导致任何原因死亡和再发心血管事件的风险降低，并且在42个月的(总人口危险比, 0.65 ; 95 % CI , 0.46 ~ 0.90 ; P = 0.01)中，任何原因死亡的风险降低。在总体人群中，实验组125例，安慰剂组159例患者至少发生1个主要终点事件。在总体人群中，与安慰剂(最小二乘平均差, 26.5m；95% CI,13.4~39.6；P<0.001)相比，Vutrisiran治疗导致6分钟步行试验距离的下降更少，KCCQ-OS评分的下降更少。在单药治疗人群中也观察到类似的益处。两组(99%，安慰剂组为98%)不良事件发生率相似；Vutrisiran组62 %的患者发生严重不良事件，安慰剂组67 %的患者发生严重不良事件。
结论
在ATTR-CM患者中，与安慰剂相比，Vutrisiran治疗导致任何原因的死亡和心血管事件的风险较低，并保留了功能和生活质量。
4.Adjuvant Pembrolizumab versus Observation in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma
辅助帕博利珠单抗与观察治疗在肌层浸润性尿路上皮癌中的对比
美国国立卫生研究院癌症研究中心、巴尔的摩约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心
背景
肌层浸润性尿路上皮癌是一种侵袭性强、复发率高的疾病。目前，帕博利珠单抗作为高危肌层浸润性尿路上皮癌患者根治性手术后的辅助治疗是否有效尚未可知。
方法
在该研究的第3阶段试验中，研究人员按照1∶1的比例随机分配患者接受帕博利珠单抗，剂量为200mg，每3周1次，持续1年或接受观察。根据病理分期、中枢检测程序性死亡配体1 ( PD-L1 )状态、既往新辅助化疗情况进行分层。主要研究终点为无病生存期和总生存期。如果帕博利珠单抗的无病生存期或总生存期显著长于观察，则认为该试验是成功的。
结果
共702例患者接受随机分组；354名被分配接受帕博利珠单抗，348名被分配观察。截至2024年7月5日，中位无病生存时间为44.8个月。中位无病生存期(95% CI,20.0~40.7)为29.6个月，帕博利珠单抗为14.2个月，(95% CI，11.0 ~ 20.2)为14.2个月，(疾病进展或死亡的风险比为0.73。95% CI, 0.59 ~ 0.90 ;双侧P=0.003)为14.2个月。帕博利珠单抗组有50.6 %的患者发生3级以上不良事件(无论归因如何)，观察组有31.6 %的患者发生3级以上不良事件(无论归因如何)。
结论
在根治性手术后的高危肌层浸润性尿路上皮癌患者中，使用辅助性帕博利珠单抗的无病生存期显著长于观察组。
Jan 9，2025；Volume 392
在2025年1月9日，共发表22篇文章，其中包括5篇Perspective，5篇Original articles，1篇Clinical practice，2篇Images in clinical medicine，1篇Case records of the massachusetts general hospital，3篇Editorials，5篇Correspondence。
1.Transcatheter Valve Replacement in Severe Tricuspid Regurgitation
严重三尖瓣返流经导管瓣膜置换术
美国哥伦比亚大学欧文医学中心
背景
严重的三尖瓣反流与致残症状和死亡风险增加有关。需要有关经皮经导管三尖瓣置换术后结果的数据。
方法
在这项国际多中心试验中，研究人员以2：1的比例随机分配了400名患有严重症状性三尖瓣反流的患者接受经导管三尖瓣置换术和药物治疗(瓣膜置换组)或单纯药物治疗(对照组)。分层复合主要结局指标为全因死亡率、植入右心室辅助装置或心脏移植、三尖瓣后指数介入、因心力衰竭住院、堪萨斯城心肌病问卷总体评分(KCCQ-OS)改善至少10分、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级改善至少1级、6 min步行距离改善至少30 m。
结果
研究纳入瓣膜置换组267例，对照组133例。1年随访结果显示瓣膜置换的获益比为2.02 (95% CI，1.56 ~ 2.62。P<0.001)。瓣膜置换组在任何原因导致的死亡(14.8% vs.12.5%)、三尖瓣后指数介入(3.2% vs.0.6%)、KCCQ - OS评分(23.1% vs.6.0%)、NYHA分级(10.2% vs.0.8%)、6分钟步行距离(1.1%vs0.9%)的改善方面均优于对照组。在心力衰竭年化住院率(9.7% vs.10.0%)方面，瓣膜置换组较对照组获益更少。瓣膜置换组严重出血发生率为15.4%，对照组严重出血发生率为5.3%；新植入永久起搏器分别为17.4%和2.3% ( P<0.001 )。
结论
对于重度三尖瓣反流的患者，经导管三尖瓣置换在主要的综合结果方面优于单纯药物治疗，主要是由于症状和生活质量的改善。
2. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk
Plozasiran用于管理持久性乳糜微粒血症和胰腺炎风险
西澳大利亚大学医学院，皇家珀斯医院心内科
背景
持久性乳糜微粒血症是由家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)引起的一种典型的遗传隐性遗传病，但也有多因素致病。这种紊乱与急性胰腺炎复发的风险有关。Plozasiran是一种小干扰RNA，可减少肝脏载脂蛋白C -Ⅲ和循环甘油三酯的产生。
方法
在第三阶段试验中，研究人员随机分配了75名持续乳糜微粒血症(有或无基因诊断)的患者，每3个月接受一次皮下注射(25 mg或50 mg)或安慰剂，为期12个月。主要终点是10个月时空腹甘油三酯水平较基线变化的中位数百分比。主要次要终点为空腹甘油三酯水平从基线到10个月和12个月平均值的变化百分比，空腹载脂蛋白C -Ⅲ水平从基线到10个月和12个月的变化百分比，以及急性胰腺炎的发生率。
结果
患者基线的甘油三酯水平的中位数为2044mg/分升。10个月后，25 mg Plozasiran组的空腹甘油三酯水平较基线变化的中位数在为-80%，50mg Plozasiran组为-78%，安慰剂组为-17% (P<0.001)。关键次要终点在Plozasiran组显示出比安慰剂组更好的结果，包括急性胰腺炎发生率(优势比为0.17 ; 95 % CI, 0.03 ~ 0.94 ; P=0.03)。各组间不良事件的风险相似；最常见的不良反应为腹痛、鼻咽炎、头痛和恶心。与安慰剂相比，Plozasiran组的严重不良事件较少发生。部分糖尿病前期或糖尿病患者在基线时出现了需使用氯氮平治疗的高血糖。
结论
与接受安慰剂的患者相比，接受Plozasiran治疗的持续乳糜微粒血症患者的甘油三酯水平显著降低，胰腺炎的发生率也较低。
3. Talquetamab plus Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
塔喹他单抗联合特立妥单抗治疗复发或难治性多发性骨髓瘤
以色列特拉维夫苏拉斯基医疗中心，特拉维夫大学医药卫生科学系
背景
Talquetamab(抗G蛋白偶联受体家族C组5成员D)和Teclistamab(抗B细胞成熟抗原)是通过靶向CD3激活T细胞的双特异性抗体，已被批准用于治疗三重暴露的复发或难治性多发性骨髓瘤。
方法
研究人员进行了Talquetamab联合Teclistamab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的1b-2期研究。在第一阶段，研究人员在剂量递增研究中考察了5个剂量水平。Talquetamab每公斤体重0.8 mg + Teclistamab每公斤体重3.0 mg，隔周1次为推荐的2期方案。主要目的是评价不良事件和剂量限制性毒性作用。
结果
共94例患者接受治疗，其中44例采用推荐的2期方案。中位随访时间为20.3个月。3例患者出现剂量限制性毒性反应(包括1例2期方案治疗下的4级血小板减少症患者)。在所有剂量水平中，最常见的不良事件是细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少、味觉改变和无皮疹的皮肤事件。96%的患者发生3~4级不良事件，最常见的为血液学事件。64%的患者发生3~4级感染。在2期方案下，80%的患者出现了(其中髓外病变占61%)的反应；在所有剂量水平下，有78%的反应发生。2期方案(82%的髓外疾病患者)下，患者在18个月时持续有效的可能性为86%，在所有剂量水平下为77%。
结论
使用Talquetamab联合Teclistamab的3或4级感染的发生率高于单独使用任何一种治疗。研究人员在所有剂量水平的患者中观察到了很高比例的反应，并在推荐的2期方案中获得了持久的反应。
4. Clearance of Driver Mutations after Transplantation for Myelofibrosis
骨髓纤维化移植后驱动突变的清除
德国汉堡大学医学中心
背景
异基因造血干细胞移植是治疗骨髓纤维化唯一有效的方法。驱动基因突变是该疾病的病理生理标志，但移植后突变清除的作用尚不清楚。
方法
研究人员使用高灵敏度的聚合酶链式反应技术，分析324例经减低强度预处理后异基因造血干细胞移植的骨髓纤维化患者( 73%为JAK2突变, 23%为CALR突变, 4%为MPL突变)的外周血样本，探讨驱动突变的动态变化。在移植前和移植后30、100、180天分别检测突变，以评估清除情况及对复发和长期治愈的影响。两个主要终点是复发和无病生存。
结果
移植后第30天，42%的JAK2突变患者、73%的CALR突变患者和54%的MPL突变患者发生了突变清除；至第100天，对应的突变清除率提升至63%、82%和100%。在移植后第30天即出现突变清除的患者，其1年累积复发率为6% (95%CI, 2~10)，未发生突变清除的患者1年累积复发率为21% (95%CI , 15~27)。移植后30 d发生突变清除的患者6年无病生存率和总生存率分别为61%和74%，未发生突变清除的患者6年无病生存率和总生存率分别为41%和60%。值得注意的是，第30天的突变清除状态比传统的供体嵌合体测定更能有效预测移植反应，并且与复发或疾病进展的风险显著降低相关(危险比, 0.36 ; 95%CI , 0.21~0.61)。此外，突变清除的发生似乎能够克服由不同驱动突变类型( JAK2 vs . MPL或CALR)所带来的预后差异。
结论
在骨髓纤维化患者中，移植后30天清除驱动突变与复发和生存预后密切相关，而与潜在的驱动突变无关。
5. A Comparison of Peripherally Inserted Central Catheter Materials
经外周置入中心静脉导管材料的比较
澳大利亚布里斯班昆士兰大学
背景
经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheters，PICCs )的新型导管材料可能会降低因感染性、血栓性和导管堵塞事件导致装置故障的风险。然而目前缺乏这些导管随机试验的数据。
方法
研究人员在澳大利亚3家三级医院进行了一项随机、对照、优效性试验。将拟行PICC置管的成人和儿童按照1：1：1的比例分配至接受疏水性PICC或氯己定PICC或标准聚氨酯PICC组，并随访8周。主要结果是设备故障，由感染性(血流或局部)或非感染性(血栓形成、断裂或闭塞)并发症组成。
结果
共1098名被试被随机分配；365为疏水PICC组，365为氯己定PICC组，368为标准聚氨酯PICC组。疏水性组358例中有21例( 5.9% )发生设备故障，氯己定组363例中有36例( 9.9% )发生设备故障，标准聚氨酯组359例中有22例( 6.1% )发生设备故障。与标准聚氨酯组相比，疏水组发生装置故障的比值比为0.96 ( 95% CI , 0.51 ~ 1.78)；与标准聚氨酯组相比，氯己定组发生装置故障的比值比为1.71 ( 95% CI为0.98 ~ 2.99)。疏水性组77例( 21.5% )、氯己定组140例( 38.6% )、标准聚氨酯(比数比,疏水性聚氨酯vs .标准聚氨酯, 0.99[ 95% CI , 0.69 to 1.42 ] ;和氯己定vs .标准聚氨酯, 2.35[ 95% CI , 1.68 to 3.29 ])组78例( 21.7% )发生PICC置管期任何原因引起的并发症。没有不良事件可归因于干预措施。
结论
在转诊为PICC置管的成人和儿童中，使用疏水性或氯己定PICC的患者因非感染性或感染性并发症导致装置失效的风险并不低于使用标准聚氨酯PICC的患者。
Jan 16，2025；Volume 392
在2025年1月16日，共发表24篇文章，其中包括4篇Perspective，4篇Original articles，1篇Review article，1篇Vedios in clinical medicine，2篇Images in clinical medicine，1篇Case records of the massachusetts general hospital，4篇Editorials，1篇Special report，1篇Clinical implications of basic research，1篇Medicine and society，4篇Correspondence。
1. Transcatheter Aortic-Valve Replacement for Asymptomatic Severe Aortic Stenosis
经导管主动脉瓣置换术治疗无症状性重度主动脉瓣狭窄
美国莫里斯敦医疗中心，哥伦比亚大学医学中心
背景
对于无症状性重度主动脉瓣狭窄且左室射血分数保留的患者，目前指南推荐每6~12个月进行一次常规临床监测。目前，关于经导管主动脉瓣置换术(TAVR)的早期干预是否会改善这些患者的预后尚缺乏随机试验的数据。
方法
在美国和加拿大的75个中心，研究人员以1：1的比例随机分配无症状严重主动脉瓣狭窄的患者至接受TAVR及经股动脉放置球囊扩张瓣膜组或临床监测组。主要终点为因心血管原因死亡、卒中或非计划住院的复合终点。在意向治疗人群中进行优效性检验。
结果
本研究共纳入901例患者，其中TAVR组455例，临床监测组446例。患者的平均年龄为75.8岁，平均胸外科医师学会预测死亡风险评分为1.8% (在0 ~ 100 %的比例上,得分越高,表明术后30天内死亡的风险越大)，83.6%的患者为低手术风险。TAVR组发生主要终点事件122例(26.8%)，临床监测组(危险比为0.50 ; 95 %置信区间, 0.40~0.63；P<0.001)发生主要终点事件202例(45.3 %)。死亡发生在接受TAVR和临床监测的患者中，分别占8.4%和9.2%，脑卒中分别占4.2%和6.7%，因心血管原因非计划住院分别占20.9%和41.7%。在平均3.8年的随访中，临床监测组中87.0%的患者接受了主动脉瓣置换术。TAVR组和临床监测组行主动脉瓣置换术的患者在手术相关不良事件方面无明显差异。
结论
在无症状重度主动脉瓣狭窄患者中，早期TAVR策略在降低死亡、卒中或因心血管原因非计划住院的发生率方面优于临床监测。
2. APOL1 Bi- and Monoallelic Variants and Chronic Kidney Disease in West Africans
Apol1双等位基因和单等位基因变异与西非慢性肾脏病
美国杜克大学医学中心
背景
载脂蛋白L1(apolipoprotein L1，APOL1)基因变异是美国黑人慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的危险因素。关于CKD的遗传流行病学和APOL1变异与CKD的临床关联的数据在西非人(黑人人群中的一个主要群体)尚不完善。
方法
研究人员进行了一项病例对照研究，纳入来自加纳和尼日利亚的受试者（诊断为CKD 2-5期，活检证实的肾小球疾病，或没有肾脏疾病）。通过控制临床部位、年龄和性别等协变量，拟合logistic回归模型，分析高风险基因型( 2个APOL1风险等位基因)和低风险基因型( APOL1风险等位基因少于2个)的参与者中CKD与APOL1变异的关联。
结果
在8355名( CKD 2~5期4712例,肾小球疾病866例,无肾脏疾病2777例)受试者中，单等位基因APOL1变异的发生率为43.0%，双等位基因APOL1变异的发生率为29.7%。携带2个APOL1风险等位基因的个体患CKD的风险高于携带1个APOL1风险等位基因或无APOL1风险等位基因的个体(调整后的比值比,1.25；95% CI，1.11~1.40)，同时携带2个APOL1风险等位基因的个体患局灶节段性肾小球硬化的风险高于携带1个APOL1风险等位基因的个体(调整后的比值比，1.84；95 % CI：1.30~2.61)。携带APOL1风险等位基因(调整后的比值比，1.18；95 % CI：1.04~1.33)的个体患CKD的风险高于不携带风险等位基因(调整后的比值比，1.18； 95 % CI：1.04~1.33)的个体，同时携带APOL1风险等位基因(调整后的比值比，1 . 61； 95 % CI：1.04~2.48)的个体患局灶节段性肾小球硬化的风险也高于不携带风险等位基因的个体。协变量的纳入并没有改变APOL1单等位基因和双等位基因变异与CKD或局灶节段性肾小球硬化的关联。
结论
在本研究中，单等位基因APOL1变异与CKD患病风险增加18%，与局灶节段性肾小球硬化患病风险增加61%相关；APOL1双等位基因携带者患CKD的风险增加25%，患局灶节段性肾小球硬化的风险增加84%。
3. Fracture Prevention with Infrequent Zoledronate in Women 50 to 60 Years of Age
在50 ~ 60岁的女性中少见用唑来膦酸预防骨折
新西兰奥克兰大学医学部
背景
唑来膦酸每12~18个月给药一次可预防老年女性骨折，但其对骨密度和骨转换的影响可持续5年以上。目前，唑来膦酸盐的非频繁使用是否会预防绝经后早期妇女的椎体骨折尚不清楚。
方法
研究人员进行了一项为期10年的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验，涉及绝经早期妇女(年龄50~60岁)，其腰椎、股骨颈或髋部的骨密度T值低于0且高于-2.5 (评分为-1或更高通常表明骨密度正常)。受试者被随机分配至唑来膦酸-唑来膦酸组（在基线和第5年均输注5mg唑来膦酸）、唑来膦酸-安慰剂组（在基线输注5mg唑来膦酸，第5年输注安慰剂)或安慰剂-安慰剂组（在基线和第5年均输注安慰剂)。在基线、第5年和第10年进行脊柱X线检测。主要研究终点为椎体形态计量学骨折，以椎体高度较基线X线片改变至少20%为标准进行半定量评估。次要终点为脆性骨折、任何骨折和主要骨质疏松性骨折。
结果
在基线平均年龄为56.0岁的1054名妇女中，有1003名(95.2%)完成了10年的随访。唑来膦酸-唑来膦酸组22例(6.3%)、唑来膦酸-安慰剂组23例(6.6%)和安慰剂-安慰剂组39例(11.1%)发生了新的形态计量学骨折。唑来膦酸-唑来膦酸与安慰剂-安慰剂相比，发生脆性骨折、任何骨折和主要骨质疏松性骨折的相对风险分别为0.72 (95% CI：0.55~0.93)、0.70 (95% CI：0. 56~0.88)和0.60 (95% CI：0.42~0.86)；唑来膦酸-安慰剂与安慰剂-安慰剂相比，发生脆性骨折、任何骨折和主要骨质疏松性骨折的相对风险分别为0.79 (95% CI：0.61~1.02)、0.77 (95% CI： 0.62~0.97 )和0.71 (95% CI：0.51~0.99)。
结论
试验开始后10年，在基线和5年使用唑来膦酸预防绝经后早期妇女的形态计量学椎体骨折是有效的。
4. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer
曲妥珠单抗-美坦新偶联物在残余HER2阳性乳腺癌中的生存情况
美国匹兹堡大学医学院- Upmc希尔曼癌症中心
背景
人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性的早期乳腺癌新辅助系统治疗后残留浸润性病变的患者具有较高的复发和死亡风险。KATHERINE的第三阶段开放性试验的初步分析显示，曲妥珠单抗联合美坦新(T-DM1)比单用曲妥珠单抗的浸润性乳腺癌或死亡风险降低50%。
方法
HER阳性的早期乳腺癌患者在接受紫杉类为基础的化疗和曲妥珠单抗的新辅助系统治疗后，乳腺或腋窝残留浸润性病变，随机接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗14个周期。在这里，研究人员报告了预先设定的无侵袭性无病生存的最终分析和总生存的第二个中期分析。
结果
中位随访8.4年，T-DM1较曲妥珠单抗(侵袭性疾病或死亡的非分层危险比为0.54；95% CI： 0.44~0.66)在侵袭性无病生存方面持续改善。T-DM1和曲妥珠单抗(相差13.7个百分点)的7年无瘤生存率分别为80.8%和67.1%。T-DM1也导致死亡风险显著低于曲妥珠单抗(非成层的风险比为0.66 , 95% CI：0.51~ 0.87， P = 0.003)。T-DM1和曲妥珠单抗(相差4.7个百分点)的7年总生存率分别为89.1%和84.4%。T-DM1组3级及以上不良反应发生率为26.1%，曲妥珠单抗组为15.7%。
结论
与曲妥珠单抗相比，T-DM1改善了新辅助治疗后残留浸润性病变的HER2阳性早期乳腺癌患者的总生存期，并持续改善了浸润性无病生存期。
汇报人：李婧媛
导师：郑芸
编辑：程丹妮、任建君
