华西耳鼻喉前沿学术速递——文献导读（第59期）
【Nature】2024年10-11月刊论文导读
期刊介绍：
《Nature》是一本享誉全球的顶级科学期刊，成立于1869年，总部位于英国。该期刊以刊载前沿科学研究成果、重大科学发现和突破性实验成果而著称，是科学界最具影响力的学术期刊之一。《Nature》作为综合性科学期刊，涵盖了广泛的学科领域，包括生命科学、物理学、化学、地球科学、天文学、计算机科学等。该期刊影响因子64.8。本期文献导读将呈现10月上旬-11月上旬医学相关的主要刊物内容。
Volume 635 Issue 8027, 7 November 2024
在2024年11月7日，Nature共发表24篇article.
Dendritic, delayed, stochastic CaMKII activation in behavioural time scale plasticity
行为时间尺度可塑性中的树突状、延迟、随机CaMKII（钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）激活
Neuronal Signal Transduction Group, Max Planck Florida Institute for Neuroscience, Jupiter, FL, USA
摘要：
行为时间尺度可塑性（BTSP）作为一种非赫布突触可塑性机制，通过整合秒级时间尺度上分离的突触前/后活动信号，支撑海马CA1区位置细胞的空间记忆编码，但其突触特异性分子基础尚未明确。本研究利用双光子谷氨酸光解技术与时序调控的突触后电流注入，在单树突棘水平成功诱导BTSP，并通过改进的CaMKII活性传感器发现其激活呈现独特的树突区域性、延迟性（10-100秒）及随机性（DDSC），该过程依赖于突触前释放与突触后去极化的时空耦合，并与树突钙内流及慢电位同步。光遗传学干预证实，BTSP诱导后15-30秒内抑制CaMKII可完全阻断突触增强，而IP3介导的内质网钙释放进一步调控DDSC与BTSP的协同表达，这揭示非突触定位的CaMKII通过跨越数十秒的随机延迟激活窗口，为行为时间尺度可塑性提供动态指导信号，从而在分子随机事件与系统水平记忆编码间建立跨尺度耦合机制。
Human hippocampal and entorhinal neurons encode the temporal structure of experience
人类海马与内嗅皮层神经元负责对经历的时间结构进行编码
Department of Neurosurgery, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA/Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA/Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
摘要：
从经验中提取潜在的时间结构是学习与记忆的基础能力，使研究者能够预测接下来可能发生的事件。目前对人类这一认知过程的神经机制理解主要基于功能性神经影像学研究。然而，由于这些方法无法直接观测神经元活动，人类大脑神经元如何计算这一过程仍属未知。本研究通过记录因临床原因植入颅内电极的个体单神经元活动，首次揭示：人类海马体与内嗅皮层神经元通过逐步调整其活动模式，编码复杂图像序列的时间结构。这种表征的形成无需特定指令即可快速建立，并在预设序列结束后持续存在。此外，从海马-内嗅神经元群体活动中恢复的结构与定义序列的结构图高度相似，同时反映了后续刺激出现的概率。最后，序列图的学习与神经元活动的自发、时间压缩式回放相关，这种回放对应于先前经历的结构轨迹。这些结果表明，海马体与内嗅皮层神经元通过整合“内容”与“时间”信息，提取出人类经验时间结构的持久性与预测性表征。
Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage心肌梗塞通过增强睡眠来限制心脏炎症和损伤
Cardiovascular Research Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA/Department of Medicine, Cardiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA/Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA/Nash Family Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA/Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
摘要：
睡眠对心血管健康至关重要。然而，连接心血管病理和睡眠的神经回路机制尚未完全阐明。目前仍不清楚心脏损伤是否会影响睡眠，以及睡眠介导的神经输出是否有助于心脏愈合和减轻炎症。本研究报告指出，在人类和小鼠中，心肌梗死后（MI），单核细胞被主动招募到大脑，通过增强睡眠抑制心脏的交感神经输出，从而限制炎症并促进愈合。心肌梗死后，小胶质细胞通过脉络丛迅速将循环中的单核细胞招募到大脑丘脑后外侧核（LPN），并在该区域单核细胞被重新编程以产生肿瘤坏死因子（TNF）。在丘脑后外侧核中，单核细胞来源的TNF与表达Tnfrsf1a的谷氨酸能神经元结合，增加慢波睡眠的压力和丰富度。心肌梗死后破坏睡眠会恶化心脏功能，降低心率变异性，并导致自发性室性心动过速。心肌梗死后，通过操控丘脑后外侧核中的谷氨酸能TNF信号来破坏或缩短睡眠，会增加心脏的交感神经输入，该信号通过巨噬细胞的β2肾上腺素能受体传递，从而促进趋化特征，增加单核细胞的流入。急性冠脉综合征后数周内睡眠不佳会增加再次发生心血管事件的风险，并降低心脏的功能恢复。同时，在人类中，睡眠不足会使表达β2肾上腺素能受体的单核细胞重新编程为趋化表型，增强其迁移能力。综上所述，本研究的数据揭示了心脏损伤后心脏对睡眠的调节，这种调节限制了心脏的交感神经输入，从而限制了炎症和损伤。
Origins and impact of extrachromosomal DNA
染色体外DNA的起源和影响
Cancer Evolution and Genome Instability Laboratory, The Francis Crick Institute, London, UK/Cancer Research UK Lung Cancer Centre of Excellence, University College London Cancer Institute, London, UK/Department of Medical Oncology, University College London Hospitals, London, UKAbstract
摘要：
染色体外DNA（ecDNA）是癌症患者治疗耐药性和不良预后的主要贡献者。本研究通过分析来自10万基因组计划的14,778名患者（涵盖39种肿瘤类型）的数据，揭示了ecDNA在不同癌症中的多样性及其相关的组织、遗传和突变背景。结果显示，17.1%的肿瘤样本含有ecDNA，并发现ecDNA的基因组内容与其起源组织高度相关，表明其受到组织特异性选择的驱动。研究进一步表明，ecDNA不仅是驱动癌基因扩增的机制，还频繁扩增免疫调节和炎症相关基因（如调控淋巴细胞介导的免疫和免疫效应过程的基因）。携带免疫调节基因的ecDNA与肿瘤T细胞浸润减少相关。此外，研究发现了仅携带增强子、启动子和长链非编码RNA（lncRNA）元件的ecDNA，提示ecDNA之间可能存在反式相互作用的组合效应。研究还揭示了与ecDNA形成（如烟草暴露）和进展（如同源重组修复缺陷）相关的内源性和环境性突变过程。临床分析表明，ecDNA的检测与肿瘤分期、靶向治疗和细胞毒性治疗后的高发生率相关，并与转移和较短的总生存期相关。这些结果揭示了ecDNA作为重大临床问题的原因：其能够协同驱动肿瘤生长信号、改变转录景观并抑制免疫系统。。
Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells癌细胞中染色体外DNA的协调遗传
Center for Personal Dynamic Regulomes, Stanford University, Stanford, CA, USA/Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA/Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
摘要：
经典染色体遗传理论认为，同一染色体上的基因共同分离，而不同染色体上的基因独立分配。然而，染色体外DNA（ecDNA）在癌症中普遍存在，通过细胞分裂过程中的随机分离驱动癌基因扩增、基因表达失调和肿瘤内异质性。不同的ecDNA序列（称为ecDNA物种）可以共存，促进癌细胞内的分子间协作。然而，肿瘤细胞内多种ecDNA物种如何在体细胞世代中分配和维持仍不清楚。本研究揭示，协作性ecDNA物种通过有丝分裂共分离实现协同遗传。成像和单细胞分析表明，编码不同癌基因的多种ecDNA在人类癌细胞中共存且拷贝数相关。ecDNA物种在有丝分裂过程中不对称地协同分离，导致子代细胞在未经历选择前即获得多种ecDNA物种的拷贝数增加。有丝分裂起始时的分子间邻近性和活跃转录促进了ecDNA物种的协同分离，而转录抑制则减少了这种共分离。计算模型揭示了ecDNA共分离和共选择的定量原则，预测了其在癌细胞中的分布模式。ecDNA的协同遗传使仅含增强子元件的特化ecDNA得以共扩增，并为联合耗竭协作性ecDNA癌基因的治疗策略提供了指导。ecDNA的协同遗传赋予癌基因协作和新基因调控回路以稳定性，使表观遗传状态的“优胜组合”能够在细胞世代间传递。
Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers
增强转录－复制冲突靶向ecDNA阳性癌症
Center for Personal Dynamic Regulomes, Stanford University, Stanford, CA, USA/Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA/Department of Dermatology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA/Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
摘要：
细胞外染色体DNA（ecDNA）在癌症治疗中是一个亟待解决的难题，其通过促进癌基因的高水平转录和加速基因组进化，驱动肿瘤产生治疗耐药性，导致患者生存率低下。然而，目前尚无针对ecDNA的特异性治疗方法。本研究揭示，增强转录-复制冲突可选择性消除含ecDNA的癌细胞：通过对ecDNA转录的逐步分析，发现与染色体位点相比，ecDNA普遍存在RNA转录和单链DNA暴露，导致转录-复制冲突加剧和复制压力显著增加。无论癌症类型或癌基因载荷如何，含ecDNA的肿瘤均表现出核苷酸掺入速度减慢和复制压力升高的特征。进一步研究发现，DNA损伤修复介质pRPA2-S33以转录依赖的方式在ecDNA上富集，同时伴随DNA双链断裂增加和S期检查点激酶CHK1的激活。通过遗传或药理学手段抑制CHK1可导致含ecDNA的肿瘤细胞广泛且优先死亡。基于此，本研究开发了一种高选择性、高效且生物利用度良好的口服CHK1抑制剂BBI-2779，该药物可优先杀伤含ecDNA的肿瘤细胞。在ecDNA扩增FGFR2的胃癌模型中，BBI-2779不仅抑制肿瘤生长，还阻断了ecDNA介导的对泛FGFR抑制剂infigratinib的获得性耐药，实现了小鼠肿瘤的强效持久消退。这些发现表明，转录-复制冲突可作为ecDNA导向治疗的靶点，通过利用过量的合成致死性为癌症治疗提供新策略。
The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution
突变发生和ecDNA的相互作用决定了尿路上皮癌的进化
Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA/Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA/Department of Physiology and Biophysics, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA/Department of Cell and Developmental Biology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
摘要：
高级别尿路上皮癌是一种具有显著遗传异质性的致命性疾病。本研究通过整合突变特征分析与系统发育重建，揭示了内源性和外源性诱变过程驱动的基因组特征演变及其与复杂结构变异（SV）的相互作用。基于尿路上皮癌患者的连续肿瘤样本分析，研究者发现APOBEC3诱导的突变呈克隆性且发生于肿瘤早期，而化疗则引发数百个晚期亚克隆突变的爆发。利用基因组图计算工具，研究者观察到高频高拷贝数环状扩增子，其特征与细胞外染色体DNA（ecDNA）的形成相关。通过分析ecDNA相关SV中APOBEC3与化疗诱导突变的独特时间模式，本研究首次揭示了这些诱变过程与ecDNA生物发生的时间关系。研究进一步表明，尿路上皮癌中大多数CCND1扩增发生在环状ecDNA的SV内，这些SV通过持续整合额外DNA片段增加复杂性，并驱动治疗耐药性的进化。结合牛津纳米孔长读长测序与从头组装技术，研究者绘制了CCND1 ecDNA的精细结构，并通过实验模型验证了其在介导治疗耐药性中的关键作用。这些发现定义了尿路上皮癌进化的核心机制，为开发靶向ecDNA的治疗策略提供了重要理论依据。
Structural basis of mRNA decay by the human exosome–ribosome supercomplex
人类外泌体－核糖体超复合物降解mRNA的结构基础
Department of Structural Cell Biology, Max Planck Institute of Biochemistry, Martinsried, Germany
摘要：
在人类细胞中，翻译与mRNA降解之间的相互作用是基因表达调控的核心环节。在mRNA质量控制途径中，核糖体结合mRNA的外切酶降解主要由胞质外体介导，该复合物包含外切核糖核酸酶复合物EXO10和解旋酶复合物SKI2-SKI3-SKI8（SKI238）。尽管解旋酶被认为可从核糖体中提取mRNA并通过桥接因子HBS1L3（SKI7）将其传递给外切核糖核酸酶核心，但这一分子交接的具体机制仍不明确。本研究揭示了人类EXO10如何通过HBS1L3（SKI7）被募集至活跃的核糖体结合SKI238复合物上，并发现这一交接过程并非顺序进行，而是通过直接物理偶联机制实现，最终形成胞质外体-核糖体超复合物。通过捕获降解过程中的中间结构，本研究首次解析了一条连续的RNA底物传递路径：mRNA从80S核糖体经SKI2解旋酶通道进入胞质外体复合物的外切核糖核酸酶活性位点。进一步研究表明，SKI3亚基直接与HBS1L3（SKI7）结合，并与40S核糖体亚基表面相互作用，在碰撞二聚体中构建了一个识别平台。这些发现表明，胞质外体与核糖体在共翻译mRNA降解过程中作为单一的结构-功能单元协同工作，通过瞬时超复合物的形成协调其活性，从而实现对异常mRNA的高效降解。
Volume 634 Issue 8036, 31 October 2024
在2024年10月31日，Nature共发表24篇文章。
CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells
CRISPR–Cas9筛选揭示神经干细胞衰老的调节因子
Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA/Glenn Center for the Biology of Aging, Stanford University, Stanford, CA, USA/Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA
摘要：
老龄化显著削弱了成年哺乳动物大脑中神经干细胞（NSCs）从静止状态向增殖状态转变的能力，导致新生神经元生成减少以及损伤后再生能力下降。尽管已有研究表明某些遗传干预可改善老年大脑功能，但对老年NSCs乃至更广泛的老年细胞中基因功能的系统性研究仍显不足。为此，本研究开发了体外和体内高通量CRISPR-Cas9筛选平台，旨在系统性识别能够增强老年小鼠NSCs活化的基因敲除靶点。通过对年轻和老年NSCs原代培养进行全基因组筛选，本研究鉴定出300多个能够特异性恢复老年NSCs活化的基因，其中与纤毛组织和葡萄糖摄取相关的基因敲除效果最为显著。此外，本研究建立的体内可扩展CRISPR-Cas9筛选平台进一步确定了24个基因敲除可显著增强了老年大脑中NSCs的活化及新生神经元的生成。值得注意的是，敲除编码GLUT4葡萄糖转运体的Slc2a4基因是一种高效的干预措施，能够显著改善老年NSCs的功能。机制研究表明，老龄化过程中NSCs的葡萄糖摄取增加，而短暂的葡萄糖剥夺可恢复其活化能力，提示葡萄糖代谢异常可能是NSCs功能随年龄下降的关键因素之一。本研究不仅提供了可扩展的平台用于系统性识别增强老年NSCs功能的遗传干预措施，还为对抗老龄化相关的再生能力下降提供了重要的理论依据和潜在治疗靶点。
Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space
二维和三维空间中的肿瘤演化和微环境相互作用
Department of Medicine, Washington University in St Louis, St Louis, MO, USA/McDonnell Genome Institute, Washington University in St Louis, St Louis, MO, USA/Siteman Cancer Center, Washington University in St Louis, St Louis, MO, USA/Department of Genetics, Washington University in St Louis, St Louis, MO, USA
摘要：
为了深入解析癌细胞与非癌细胞之间的空间相互作用，本研究采用Visium空间转录组学（ST）技术，对来自78例6种癌症类型的131个肿瘤切片进行了系统性分析，并结合48个匹配的单核RNA测序样本和22个匹配的CODEX（通过索引共检测）样本进行多组学整合。研究首次提出“肿瘤微区”概念，将其定义为被间质成分分隔的空间独立癌细胞团簇，并发现这些微区在不同癌症类型中具有显著的大小和密度异质性，其中转移性样本中的微区尺寸最大。进一步分析显示，具有共同遗传改变的微区可归类为“空间亚克隆”，在35个肿瘤切片中观察到亚克隆结构，且携带不同拷贝数变异和突变的亚克隆表现出显著的致癌活性差异。研究发现，微区中心区域代谢活动显著增强，而前沿边缘区域的抗原呈递能力升高。同时，T细胞在微区内的浸润程度呈现空间异质性，而巨噬细胞则主要富集于肿瘤边界。通过对16个样本的48个连续ST切片进行三维重建，本研究首次揭示了肿瘤的空间组织架构及其异质性特征。此外，结合无监督深度学习算法与ST-CODEX多组学数据，研究成功鉴定了免疫热点与冷点区域，并发现3D亚克隆周围免疫耗竭标志物显著增强。这些发现为理解肿瘤在二维和三维空间中与局部微环境的相互作用及其演化机制提供了全新视角，为肿瘤生物学研究开辟了新的方向。
Temporal recording of mammalian development and precancer
哺乳动物发育和癌前病变的时间记录
Epithelial Biology Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA/Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA/Chemical and Physical Biology Program, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA/Vanderbilt Center for Stem Cell Biology, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA/Center for Quantitative Sciences, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA/Vanderbilt Center for Immunobiology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA/Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA/Department of Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
摘要：
细胞事件的时序性是理解生物现象的基础。传统上，这一目标依赖于连续直接观察，而另一种策略是利用不可逆的遗传变化（如自然发生的突变）作为永久性标记，从而实现回溯性时序分析。本研究基于多功能单细胞CRISPR平台，开发了一种分子时钟方法，能够在记录体内细胞事件时间和克隆性的同时，整合细胞状态与谱系信息。利用这一方法，本研究揭示了小鼠胚胎发育过程中组织特异性细胞增殖的精确时间、细胞类型间的非经典发育关系，以及由独特遗传历史决定的新型上皮祖细胞状态。进一步通过对小鼠腺瘤的分析，结合人类癌前病变的多组学和单细胞数据，以及对418个人类息肉的克隆性分析，本研究发现15%～30%的结肠癌前病变具有多克隆起源，表明其可能源自多个正常祖细胞。本研究提出了一个多模态框架，将合成或天然的永久性遗传变化与单细胞分析相结合，为探索哺乳动物系统中发育和肿瘤发生的起源与时序奠定了方法论基础。
Polyclonality overcomes fitness barriers in Apc-driven tumorigenesis
多克隆性克服了Apc驱动的肿瘤发生中的适应障碍
Cancer Research UK Cambridge Institute, Li Ka Shing Centre, Cambridge, UK
摘要：
肿瘤抑制基因APC的功能丧失性突变是肠道肿瘤发生的起始事件。APC突变的肠道干细胞通过分泌Wnt拮抗剂，在竞争中胜过野生型邻近细胞，从而加速突变克隆的固定和快速扩增。然而，人类患者和小鼠模型中肠道肿瘤多克隆起源的报道与这一模型存在矛盾。本研究结合多色谱系追踪和化学诱变技术，首次证实了相当比例的肠道肿瘤具有多祖先起源。这些多克隆肿瘤呈现出由不同Apc突变和转录状态亚克隆组成的结构，其异质性主要由KRAS和MYC信号通路的差异激活驱动。这些通路水平的差异伴随着癌症干细胞表型的显著异质性。值得注意的是，通过引入致癌性Kras突变（通常导致单克隆肿瘤形成），本研究进一步验证了这一发现。此外，多克隆肿瘤表现出更快的生长动力学，提示多克隆性与肿瘤进展之间存在潜在关联。综上所述，本研究揭示了克隆间相互作用通过非细胞自主机制促进肿瘤发生的作用，这一过程依赖于不同克隆间致癌通路的异质性激活，为理解肠道肿瘤的多克隆起源和进展机制提供了新的视角。
Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements
针对细胞类型的顺式调控元件的机器引导设计
The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA/Graduate School of Biomedical Sciences and Engineering, University of Maine, Orono, ME, USA/Graduate School of Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA
摘要：
顺式调控元件（CREs）通过控制基因表达，协调组织特性、发育时序和刺激反应，从而定义了体内成千上万的独特细胞类型。尽管在组织特异性治疗和生物技术应用中，战略性整合CREs具有巨大潜力，但自然界中未必存在最适合这些用途的CREs。本研究开发了一个平台，用于设计和验证能够驱动程序化细胞类型特异性基因表达的合成CREs。该平台结合了三种细胞类型中CRE活性的深度神经网络建模、高效的计算机优化以及大规模并行报告基因测定，成功设计并实证测试了数千个CREs。大规模体外验证表明，与人类基因组中的天然序列相比，合成CREs在三种细胞系中表现出更强的细胞类型特异性表达，并在体内测试中实现了类似组织的特异性。这些合成序列展现出与目标细胞类型活性相关的独特调控词汇，同时显著降低了非目标细胞的活性。本研究提供了一个可推广的框架，用于从大规模并行报告基因测定模型中前瞻性设计CREs，并展示了编写适用于特定用途的调控代码所需的核心能力。
6. Rapid homologue juxtaposition during meiotic chromosome pairing
减数分裂染色体配对过程中的快速同源物并置
Department of Molecular and Cellular Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA
摘要：
减数分裂的核心特征之一是母本和父本同源染色体（同源物）在其全长上的精确配对。同源物的识别及其空间并列由轴相关的重组复合物介导，同时需避免与非相关染色体发生缠绕。本研究利用出芽酵母中标记染色体位点的高时空分辨率四维荧光成像技术，实时观测了同源物的并列过程。研究发现，同源位点从1.8微米的距离快速聚集，并在约6分钟内完成配对，这一过程称为快速同源物并列（RHJ）。同源位点首先以约60纳米/秒的速度在30秒内迅速接近，进入典型400纳米轴共线的中间阶段。短暂暂停后，交叉/非交叉分化（交叉干扰）介导第二次快速转变，最终通过联会复合体的形成实现100纳米轴紧密配对。此外，RHJ（1）发生在染色体获得前期染色体组织之后，（2）在染色体长度的三分之一范围内几乎同步进行，但（3）在整个基因组范围内呈现异步性。最后，细胞骨架介导的运动对RHJ的启动时间、距离调控及其正常进展至关重要。这些发现揭示了减数分裂中同源染色体配对的动态机制及其时空调控特征。
Volume 634 Issue 8035, 24 October 2024
在2024年10月24日，Nature共发表26篇文章。
Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine
簇细胞在人类肠道中充当再生干细胞
Pharma, Research and Early Development of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland/Hubrecht Institute, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences/(KNAW) and University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands/Oncode Institute, Hubrecht Institute, Utrecht, the Netherlands
The Princess Maxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, the Netherlands
摘要：
在小鼠中，肠道簇细胞（tuft cells）被描述为一种长寿且具有有丝分裂后特征的细胞类型，并已鉴定出两种亚群：簇细胞-1（tuft-1）和簇细胞-2（tuft-2）。本研究结合人原发性肠道切除样本和肠道类器官分析，首次鉴定出四种不同的人肠道簇细胞状态，其中两种与小鼠簇细胞相对应。研究发现，簇细胞的发育依赖于Wnt配体的存在，且在白细胞介素-4（IL-4）和IL-13刺激下，簇细胞数量迅速增加，这一现象与小鼠中的报道一致。值得注意的是，簇细胞数量的增加是通过已存在簇细胞的增殖实现的，而非通过干细胞分化产生新细胞。进一步研究表明，无论是胎儿还是成人肠道中，均存在增殖性簇细胞。单个成熟的增殖性簇细胞能够形成包含所有肠道上皮细胞类型的类器官。与干细胞和祖细胞不同，人类簇细胞在放射损伤中表现出显著的存活能力，并保留分化为所有其他上皮细胞类型的潜能。通过基因工程去除簇细胞的类器官无法从辐射诱导的损伤中恢复，表明簇细胞代表了人类肠道中由损伤诱导的储备干细胞池。这些发现揭示了簇细胞在肠道上皮稳态和损伤修复中的独特作用，为理解肠道再生机制提供了新的视角。
A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption
脑至肠道信号控制肠道脂肪吸收
Department of Endocrine and Metabolic Diseases, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (SJTUSM), Shanghai, China/Shanghai National Clinical Research Center for Metabolic Diseases, Key Laboratory for Endocrine and Metabolic Diseases of the National Health Commission of the PR China, Shanghai National Center for Translational Medicine, Ruijin Hospital, SJTUSM, Shanghai, China
摘要：
尽管脂肪是饮食中至关重要的能量来源，但过量摄入会导致肥胖。肠道中的脂肪吸收普遍被认为是通过扩散以器官自主的方式进行的。然而，该过程是否受脑－肠轴的调控在很大程度上仍不清楚。本研究证明迷走神经背侧运动核（DMV）在这一过程中发挥着关键作用。DMV神经元的失活会减少肠道脂肪吸收，从而导致体重减轻，而DMV的激活则会增加脂肪吸收和体重。值得注意的是，投射到空肠的DMV神经元亚群的失活会使微绒毛变短，从而减少脂肪吸收。此外，研究还发现了一种天然化合物——葛根素，它能模拟对DMV-迷走神经通路的抑制，进而减少脂肪吸收。通过光亲和化学方法和冷冻电子显微镜观察γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）-葛根素复合物的结构，本研究发现葛根素结合于变构调节位点。进一步实验表明，DMV中条件性Gabra1基因敲除显著削弱了葛根素诱导的肠道脂肪减少效应。综上所述，本研究发现抑制DMV-迷走神经-空肠轴可通过缩短微绒毛长度来控制肠道脂肪吸收，并阐明了葛根素与GABRA1结合在减脂方面的治疗潜力。
Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia
葡萄糖敏感型胰岛素可减轻低血糖
Global Drug Discovery, Novo Nordisk, Bagsværd, DenmarkAbstract
摘要：
诱导低血糖（血糖过低）的风险是糖尿病胰岛素治疗面临的主要挑战。调整胰岛素剂量以确保血糖维持在正常范围内十分困难，因为即使胰岛素剂量略高于需求，也可能引发从轻微不适到危及生命的低血糖事件。因此，长期以来，人们一直致力于研发一种葡萄糖敏感型胰岛素，使其能够根据环境葡萄糖水平以可逆方式自动调节生物活性，从而在降低低血糖风险的同时实现更好的血糖控制。本文报道了一种名为NNC2215的胰岛素偶联物的设计和特性，该偶联物的生物活性对糖尿病相关的葡萄糖范围具有可逆响应，这在体内和体外实验中均得到了证实。NNC2215是通过将葡萄糖结合大环4和葡糖苷偶联到胰岛素上而制成的，从而引入了一个可以根据葡萄糖打开和关闭的开关，使胰岛素在活性构象和非活性构象之间达到平衡。当葡萄糖浓度从3 mmol/L增加到20 mmol/L时，NNC2215对胰岛素受体的亲和力增加了3.2倍。动物研究表明，NNC2215的葡萄糖敏感生物活性能够在一定程度上控制血糖波动的同时，防止低血糖的发生。这些发现为开发更安全的胰岛素治疗方案提供了新的方向。
Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1s
NKp46激活的ILC1会放大自身免疫器官损伤
Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Charité-Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte, Berlin, Germany/German Rheumatology Research Center (DRFZ), A Leibniz Institute, Berlin, Germany
Institute of Microbiology, Infectious Diseases and Immunology (I-MIDI)/Charité-Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin, Berlin
摘要：
在系统性红斑狼疮（SLE）中，免疫耐受丧失、自身抗体产生和免疫复合物沉积是器官损伤的必要条件，但并非充分条件。自身免疫性疾病中炎症信号的启动和放大机制仍不清楚。本研究旨在剖析自身免疫性肾脏炎症的层次和等级，以识别放大自身炎症反应的组织特异性细胞枢纽。研究者结合高分辨率肾脏免疫细胞和实质细胞单细胞测序、抗体阻断和基因缺陷技术，发现组织驻留的NKp46+先天性淋巴细胞（ILC）是狼疮性肾炎中自身抗体产生下游疾病相关巨噬细胞扩增和上皮细胞损伤的关键信号放大器。NKp46信号在1型ILC（ILC1）的一个特定亚群中指导了一种非传统的免疫调节转录程序，其中包括髓系细胞生长因子CSF2的表达。NKp46+ ILC产生的CSF2促进了单核细胞来源巨噬细胞的扩增。NKp46受体阻断（使用抗体克隆mNCR1.15）或NKp46基因缺陷可消除上皮细胞损伤。同样的细胞和分子模式在人类狼疮性肾炎中也存在。本研究支持NKp46+ ILC1通过使单核细胞来源的巨噬细胞进入上皮细胞微环境而促进实质细胞损伤的观点。因此，ILC1中NKp46的激活是先前未被认识的关键组织稳态调节器，可放大自身免疫宿主中的器官损伤，对炎症病理和治疗具有广泛影响。
An aberrant immune–epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae
异常的免疫上皮祖细胞微环境驱动病毒性肺后遗症
Beirne B. Carter Center for Immunology Research, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA/Division of Infectious Disease and International Health, Department of Medicine, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA/Department of Microbiology, Immunology and Cancer Biology, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
摘要：
呼吸道病毒感染的长期生理后果，尤其是COVID-19大流行后出现的SARS-CoV-2感染后急性后遗症（PASC），正迅速成为全球公共卫生的主要挑战。尽管这些后遗症的细胞和分子机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，感染后的异常免疫反应和/或器官修复障碍是其中的关键因素。然而，在PASC背景下将这些过程联系起来的精确机制仍不明确。本研究基于三组呼吸道PASC患者的数据，建立了病毒性肺病后小鼠模型，并确定了呼吸道PASC中纤维增生特有的异常免疫－上皮祖细胞微环境。通过空间转录组学和成像技术，研究者发现肺驻留CD8+ T细胞与巨噬细胞的相互作用在急性病毒性肺炎后阻碍肺泡再生并驱动纤维化后遗症中起着核心作用。具体而言，CD8+ T细胞产生的IFNγ和TNF刺激局部巨噬细胞持续释放IL-1β，导致发育不良的上皮祖细胞长期存在和肺纤维化。值得注意的是，中和IFNγ+TNF或IL-1β的治疗显著改善了肺泡再生和肺功能。与其他需要早期干预的方法相比，本研究强调了在急性疾病缓解后挽救纤维化疾病的治疗策略，这解决了当前PASC和病毒性后疾病临床管理中未满足的需求。
A pathology foundation model for cancer diagnosis and prognosis prediction
癌症诊断和预后预测的病理基础模型
Department of Biomedical Informatics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA/Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA/Harvard Data Science Initiative, Harvard University, Cambridge, MA, USA
摘要：
组织病理学图像评估对于癌症诊断和亚型分类至关重要。传统的组织病理学图像分析人工智能方法侧重于为每个诊断任务优化专用模型。尽管这些方法已取得一些成功，但它们往往对不同数字化协议生成的图像或从不同人群收集的样本的泛化能力有限。为解决这一挑战，本研究设计了临床组织病理学成像评估基础（CHIEF）模型，这是一个用于提取病理成像特征进行系统癌症评估的通用弱监督机器学习框架。CHIEF模型利用两种互补的预训练方法提取多样化的病理表征：监督预训练用于切片级特征识别，弱监督预训练用于全片模式识别。基于涵盖19个解剖部位的60,530张全片图像，CHIEF模型在44TB高分辨率病理成像数据集上进行了预训练，提取了有助于癌细胞检测、肿瘤起源识别、分子特征描述和预后预测的微观表征。本研究使用来自全球24家医院和队列的32个独立切片集中的19,491张全片图像成功验证了CHIEF模型。总体而言，CHIEF模型的表现优于最先进的深度学习方法，性能提升高达36.1%，显示出其解决来自不同人群样本和不同切片制备方法引起的域偏移问题的强大适应能力。CHIEF模型为高效数字病理评估癌症患者提供了可泛化的基础。
Volume 634 Issue 8034，17 October 2024
在2024年10月24日，Nature共发表22篇文章。
Diverse viral cas genes antagonize CRISPR immunity
多种病毒cas基因拮抗 CRISPR 免疫
Department of Microbiology, University of Washington, Seattle, WA, USA
摘要：
本研究探讨了抗CRISPR蛋白（Acrs）的进化和功能，这些蛋白能够抑制原核生物中CRISPR-Cas免疫系统的活性。CRISPR-Cas系统是细菌和古菌中的一种适应性免疫系统，通过靶向并破坏入侵的病毒DNA或RNA来抵御病毒感染。然而，当Acrs在噬菌体的裂解周期中表达或源自常驻原噬菌体或质粒时，它们会破坏这种防御机制。研究人员重点关注了自然携带四种不同类型CRISPR-Cas系统的李斯特菌分离株。他们发现这些分离株中CRISPR系统存在广泛的拮抗作用，并追溯至由内源性移动元件编码的11个先前未知和4个已知的acr基因家族。在这些Acrs中，有两个与I-B型Cas蛋白具有序列同源性，其中一个可组装成缺陷性干扰复合物。另一个I-B型Cas同源物并不影响I型免疫，而是通过降解CRISPR RNA（crRNA）来抑制靶向RNA的VI型CRISPR系统。研究人员还在病毒序列数据库中检测到了大量位于推定抗防御基因簇内的孤儿cas基因。他们验证了一种具有特别广谱活性的cas3同源物的活性，该同源物可抑制I-B型、II-A型和VI-A型CRISPR免疫。这一发现为通过cas基因共选择进行Acr进化提供了直接证据。总体而言，本研究为Acrs的进化和功能提供了新的见解，并鉴定了具有潜在广谱控制基因组编辑技术能力的新基因。这对开发新的抗病毒策略和理解原核生物免疫系统具有重要意义。
Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice
饮食限制影响遗传多样性小鼠的健康和寿命
The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA
摘要：
热量限制已在多种物种中证实能够延长寿命。间歇性禁食作为饮食限制的另一种形式，在人类中可能更具可持续性，但其有效性在很大程度上仍未得到探索。确定最有效的饮食限制形式对于开发改善人类健康和延长寿命的干预措施至关重要。本研究对960只遗传背景多样的雌性小鼠进行了不同程度的热量限制（20%和40%）和间歇性禁食（每周禁食1天和2天）对健康状况和生存率的广泛评估。研究结果表明，热量限制和间歇性禁食均按限制程度成比例地延长了寿命。寿命具有遗传性，且遗传对寿命的影响大于饮食限制。与寿命关联最强的特征包括在处理期间保持体重（表明应激恢复力）、淋巴细胞比例高、红细胞分布宽度低以及晚年体脂率高。不同干预措施的健康影响不同，且与寿命延长之间的关系也不一致。40%的热量限制具有最强的寿命延长效果，但会导致体重减少和免疫细胞库改变，这可能增加感染易感性。间歇性禁食未能延长干预前体重较高的小鼠的寿命，而两天一次的间歇性禁食则与红细胞群破坏有关。饮食限制引起的代谢反应，包括体脂率降低和空腹血糖水平下降，与寿命延长无直接关联，这表明饮食限制的作用不仅限于抵消肥胖的负面影响。研究结果表明，改善健康和延长寿命并非同义词，并引发了关于在临床前模型和临床试验中评估抗衰老干预措施时哪些终点最为相关的问题。
3. Engineered T cell therapy for central nervous system injury
工程化T细胞疗法治疗中枢神经系统损伤
Center for Brain Immunology and Glia (BIG), Washington University in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA/Department of Pathology and Immunology, Washington University in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA/Immunology Program, School of Medicine, Washington University in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA/Medical Scientist Training Program, School of Medicine, Washington University in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA
摘要：
中枢神经系统（CNS）的创伤性损伤在全球范围内影响着数百万人，然而至今仍缺乏有效的治疗方法。此类损伤发生后，损伤部位会聚集大量外周免疫细胞，包括T细胞，但对于这些内源性T细胞在损伤部位的作用及其抗原特异性，人们一直缺乏全面的了解。这一知识空白阻碍了针对中枢神经系统损伤的免疫介导细胞疗法的开发。本研究利用单细胞RNA测序技术，证明了小鼠和人类脊髓损伤相关T细胞的克隆扩增，并确定小鼠中的CD4+ T细胞克隆对髓鞘和神经元蛋白的自体肽具有抗原特异性。利用基于mRNA的T细胞受体（TCR）重构策略（旨在最大限度地减少自体反应性T细胞长期激活可能带来的潜在不良影响），生成了工程化短暂自身免疫性T细胞。这些细胞在中枢神经系统损伤模型中显示出显著的神经保护作用，其机制部分依赖于IFNγ对髓样细胞的调节。本研究结果阐明了损伤反应性T细胞发挥神经保护作用的机制，为未来开发中枢神经系统损伤的T细胞疗法奠定了基础。
4. Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission
单细胞CAR-T图谱揭示8年白血病缓解中的2型功能
Department of Biomedical Engineering, Yale University, New Haven, CT, USA/Department of Pathology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA/Yale Stem Cell Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA/Human and Translational Immunology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA/Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
摘要：
尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）方面具有较高的应答率，但仍有约50%的患者在第一年内复发，这是细胞免疫疗法下一阶段亟需解决的问题。为了探究超长持续存在CAR T细胞的分子决定因素，本研究从纳入CAR T细胞治疗ALL临床试验的82例儿童ALL患者和6例健康供体中，获取了695,819个输注前CAR T细胞（在基础水平或CAR特异性刺激后）的单细胞多组学图谱。结果发现，CAR T细胞输注产品中具有2型免疫应答特征的CAR-T细胞群比例与患者B细胞再生障碍持续时间呈显著正相关。配体－受体相互作用分析表明，2型细胞通过调节功能失调亚群来维持整个细胞群的稳态，在抗原特异性激活过程中添加白细胞介素-4（IL-4）可缓解CAR T细胞的功能障碍，同时在转录组和表观基因组水平上增强细胞适应性。治疗后连续的血清蛋白质组分析显示，5年或8年无复发应答者循环中2型细胞因子水平更高。在白血病小鼠模型中，2型功能高的CAR T细胞产品显示出更优的扩增和抗肿瘤活性，尤其是在白血病再次攻击后。通过在生产过程中加入IL-4或在输注前用IL-4对生产的CAR T产品进行预处理，可增强2型功能低的CAR T细胞的抗肿瘤疗效。本研究结果为持久CAR T细胞治疗应答的介导因素提供了见解，并提示通过增强CAR T细胞的2型功能来维持长期缓解的潜在治疗策略。
5.The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer
2 型细胞因子Fc–IL-4可恢复耗竭的CD8 + T细胞对抗癌症
Institute of Bioengineering, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland/Institute of Materials Science and Engineering, EPFL, Lausanne, Switzerland
摘要：
当前的癌症免疫治疗主要侧重于激发以1型免疫反应为主的抗癌作用；然而，长期完全缓解仍然较为罕见。一个关键问题随之产生：能否通过整合2型免疫反应来增强以1型免疫为中心的免疫治疗效果，从而实现持久的抗肿瘤应答。本研究表明，白细胞介素-4融合蛋白（Fc–IL-4），一种典型的2型细胞因子，可直接作用于CD8+ T细胞，并在肿瘤中富集功能性终末耗竭的CD8+ T（CD8+ TTE）细胞。因此，Fc–IL-4增强了以1型免疫为主的过继T细胞转移或免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤疗效，并在多个同种基因和异种移植肿瘤模型中诱导持久缓解。在机制上，研究者发现Fc–IL-4通过信号转导子和转录激活子6（STAT6）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径传递信号，以乳酸脱氢酶A依赖的方式增强CD8+ TTE细胞的糖酵解代谢和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）浓度。这种代谢重编程对于重新激活肿瘤内CD8+ TTE细胞至关重要。这些发现不仅阐明了1型和2型免疫反应在抗肿瘤免疫中的协同作用机制，还为开发基于2型细胞因子的新一代癌症免疫治疗策略提供了重要的理论依据和实践指导。Fc–IL-4作为一种强效的2型免疫治疗药物，展现出与1型免疫治疗协同应用的巨大潜力，为癌症免疫治疗领域开辟了新的研究方向。
6 . Structure of a fully assembled γδ T cell antigen receptor
完全组装的γδT细胞抗原受体的结构
Medical Research Council Weatherall Institute of Molecular Medicine, Radcliffe/Department of Medicine, John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford, UK/Medical Research Council Translational Immune Discovery Unit, John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford, UK
摘要：
有颌脊椎动物的T细胞可分为αβ T细胞和γδ T细胞两个主要谱系，其分类依据是它们各自表达的抗原受体——αβ T细胞受体（TCR）和γδ TCR。这两个谱系在免疫学功能上各具特色，其中γδ TCR需要识别结构更为多样的配体。尽管这两种TCR都依赖于相同的CD3亚基进行信号传导，且αβ TCR的结构特征已被阐明，但γδ TCR的结构信息仍属未知。本研究利用冷冻电子显微镜技术，首次解析了完整的人类Vγ8Vδ3 TCR-CD3δγε2ζ2复合物（与抗CD3ε抗体Fab片段结合）识别MR1的结构。研究发现，尽管γδ和αβ TCR的跨膜α螺旋序列存在显著差异，但它们的CD3亚基排列方式保守，且八个跨膜螺旋束的排列模式相似。与结构相对刚性的αβ TCR不同，γδ TCR展现出显著的构象异质性，这主要源于其配体结合的TCR-γδ亚基仅通过跨膜区域与CD3亚基相连。进一步实验表明，将Vγ8Vδ3 TCR可变区移植到αβ TCR框架上可降低构象异质性并增强受体信号传导，这提示γδ TCR的结构组织是在有效信号传导和配体识别多样性之间的一种进化权衡。本研究揭示了TCR在进化过程中表现出的显著结构可塑性，重新定义了TCR作为一种多功能受体的特性——它能够以刚性或柔性构象启动信号传导，从而适应不同的免疫识别需求。
Volume 634 Issue 8033, 10 October 2024
在2024年10月10日，Nature共发表24篇文章。
1. DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia
DNA甲基化控制健康和缺血状态下星形胶质细胞的干细胞特性
Division of Molecular Neurobiology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
摘要：
星形胶质细胞作为哺乳动物大脑中数量最丰富的细胞类型，在维持神经元结构与代谢支持、调控突触功能以及响应损伤和疾病等方面发挥关键作用。值得注意的是，在成年大脑特定区域中，存在一小群具有神经干细胞特性的星形胶质细胞，它们能够持续产生分化的神经元和胶质细胞。尽管普通实质星形胶质细胞与静息态神经干细胞在功能上存在显著差异，但它们的转录组特征却高度相似，这使得干细胞活性的分子调控机制仍不明确。本研究通过整合分析健康与缺血性损伤状态下成年小鼠大脑中神经干细胞及其后代，以及纹状体和皮层星形胶质细胞的转录组、染色质可及性和甲基化组数据，揭示了与星形胶质细胞功能和干细胞特性相关的独特甲基化特征。研究发现，干细胞功能的实现依赖于星形胶质细胞基因的甲基化抑制和干细胞基因的去甲基化激活。值得注意的是，大脑缺血性损伤可诱导纹状体星形胶质细胞获得干细胞特性，这一过程涉及星形胶质细胞甲基化组向干细胞甲基化组的重编程，且这一重编程过程依赖于新生甲基转移酶DNMT3A的活性。这些发现不仅阐明了DNA甲基化在调控星形胶质细胞可塑性中的关键作用，也为再生医学提供了一个潜在的治疗靶点。
2. A virally encoded tRNA neutralizes the PARIS antiviral defence system
病毒编码的tRNA中和了PARIS抗病毒防御系统
Unaffiliated, Moscow, Russia
摘要：
病毒在感染过程中会竞争有限的细胞资源，部分病毒甚至进化出防御机制以保护宿主细胞免受其他遗传寄生虫的侵袭。噬菌体抗限制诱导系统（PARIS）是一种典型的病毒编码防御系统，由55 kDa的ABC ATP酶（AriA）和35 kDa的TOPRIM核酸酶（AriB）组成。然而，AriA和AriB在噬菌体防御中的具体作用机制仍不清楚。本研究揭示了AriA和AriB可组装成一个425 kDa的超分子免疫复合物，并通过冷冻电镜技术解析了该复合物的高分辨率结构。结构分析表明，六个AriA分子形成桨叶状支架，协调三个AriB亚基的组装。当检测到异源蛋白时，ATP依赖的识别机制会触发AriB的释放，随后AriB形成同源二聚体核酸酶，通过切割宿主赖氨酰tRNA来阻断病毒感染。有趣的是，噬菌体T5进化出一种不被PARIS切割的赖氨酰tRNA变体，从而逃逸PARIS的免疫防御并恢复感染能力。这些发现阐明了AriA作为ATP依赖性传感器检测病毒蛋白并激活AriB毒素的分子机制。PARIS代表了一类新兴的免疫系统，其通过形成大分子复合物识别异源蛋白而非异源核酸，为理解病毒防御机制提供了新的视角。
Architecture and activation mechanism of the bacterial PARIS defence system
细菌PARIS防御系统的结构和激活机制
Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA/Department of Molecular Biology, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA
摘要：
细菌与其病毒（噬菌体）之间持续进行着激烈的进化博弈。尽管许多细菌抗噬菌体防御系统的机制已被阐明，但这些系统如何在非感染状态下避免自身毒性，同时在感染后迅速激活的调控机制仍不清楚。本研究揭示了细菌的噬菌体抗限制诱导系统（PARIS）作为毒素-抗毒素系统的分子机制：在T7噬菌体反防御蛋白Ocr触发之前，抗毒素AriA通过结合并灭活毒素AriB来维持系统稳态。利用冷冻电子显微镜技术，研究发现AriA与SMC家族ATP酶具有同源性，但通过两个独特的寡聚化界面组装成同源六聚体复合物。在未感染状态下，AriA六聚体最多可结合三个AriB单体，使其保持非活性状态。当Ocr结合后，AriA六聚体发生构象重排，释放AriB并促使其二聚化激活。AriB作为toprim/OLD家族核酸酶，通过特异性切割赖氨酰tRNA全局抑制蛋白质翻译，从而阻断细胞生长并抑制噬菌体繁殖。这些发现不仅阐明了由噬菌体反防御蛋白触发的细菌防御系统的分子机制，还揭示了SMC家族ATP酶如何被改造为细菌感染传感器的进化策略，为理解细菌-噬菌体相互作用提供了新的视角。
4. A γδ T cell–IL-3 axis controls allergic responses through sensory neurons
γδT 细胞-IL-3 轴通过感觉神经元控制过敏反应
Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
摘要：
在未经致敏的个体中，感觉神经元直接检测并响应过敏原，既引发瘙痒感觉，又激活局部先天性免疫细胞，从而启动过敏免疫反应。然而，在慢性过敏性炎症的背景下，免疫因子使感觉神经元致敏，导致病理性瘙痒。尽管这些双向的神经免疫回路驱动对过敏原的反应，但免疫细胞是否在未致敏状态下调节神经元对过敏原激活的阈值，目前尚不清楚。本研究描述了一个γδ T细胞-白细胞介素3（IL-3）信号轴，该信号轴控制皮肤感觉神经元对过敏原的反应性。研究定义了一类特征尚未完全明确的表皮γδ T细胞亚群，称为GD3细胞，它们产生标志性细胞因子IL-3，促进过敏性瘙痒并启动过敏免疫反应。从机制上讲，IL-3以JAK2依赖的方式作用于表达IL-3受体（Il3ra）的感觉神经元，降低它们对过敏原激活的阈值，但本身不独立引发瘙痒。此外，这一γδ T细胞-IL-3信号轴还通过STAT5促进神经肽的产生和过敏免疫的启动。这些结果揭示了一个内源性免疫调节器，它位于感觉神经元对过敏原首次暴露反应的上游并对其进行调控。这一通路可能解释了个体间过敏易感性的差异，并为治疗过敏性疾病开辟了新的治疗途径。
5. Alternating high-fat diet enhances atherosclerosis by neutrophil reprogramming
交替高脂饮食通过中性粒细胞重编程增强动脉粥样硬化
Paris Cardiovascular Research Center, Université Paris Cité, INSERM U970, Paris, France/Medical Intensive Care Unit, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Sorbonne Université, Paris, France
摘要：
慢性高胆固醇血症引起的全身免疫反应对动脉粥样硬化的起始、进展和并发症起着推动作用。然而，个体的饮食习惯往往会随时间发生变化，而交替性高脂饮食（HFD）对动脉粥样硬化的影响仍不明确。为了解决这个问题，本研究采用了一种方案，利用易患动脉粥样硬化的小鼠，在保持总体暴露时间相似的情况下，比较交替性HFD与持续性HFD的影响。研究结果发现与持续性HFD相比，交替性HFD加速了低密度脂蛋白受体缺陷（Ldlr−/−）小鼠和载脂蛋白E缺陷（Apoe−/−）小鼠的动脉粥样硬化进程。这一交替性HFD的促动脉粥样硬化作用同样在缺乏T细胞、B细胞和自然杀伤T细胞的Apoe−/−Rag2−/−小鼠中观察到，从而排除了适应性免疫系统在观察到的表型中的作用。在交替性HFD组中停止HFD会下调RUNX13，促进骨髓髓系祖细胞的炎症信号传导。当再次暴露于HFD时，这些细胞会产生白细胞介素-1β（IL-1β），导致应急髓系造血，并使血液中中性粒细胞水平升高。中性粒细胞浸润至斑块中并释放中性粒细胞胞外陷阱，从而加剧动脉粥样硬化。特异性消耗中性粒细胞或抑制IL-1β途径可消除应急髓系造血，并逆转交替性HFD的促动脉粥样硬化作用。本研究强调了IL-1β依赖性中性粒细胞祖细胞重编程在交替性HFD诱导的动脉粥样硬化加速中的作用。
6. Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis
早期间歇性高脂血症改变组织巨噬细胞促进动脉粥样硬化
Department of Medicine, Section of CardioRespiratory Medicine, University of Cambridge, Heart and Lung Research Institute, Cambridge, UK/Université Paris Cité, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U970, PARCC, Paris, France
摘要：
高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要风险因素。心血管事件的风险取决于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的终生累积暴露量，同时也独立于LDL-C暴露的时间进程，其中早期暴露与更高风险相关。此外，LDL-C的波动与ASCVD结局相关。然而，这种ASCVD风险增加的确切机制尚不清楚。本研究发现，与晚期持续暴露于高胆固醇西式饮食（WD）相比，小鼠早期间歇性暴露于WD会加速动脉粥样硬化，尽管两者的循环LDL-C累积水平相似。研究者发现，早期间歇性高脂血症会改变驻留样动脉巨噬细胞的数量和稳态表型。表达发生改变的巨噬细胞基因在基因组关联研究中与人类ASCVD相关基因富集。本研究证明，LYVE1+驻留巨噬细胞具有抗动脉粥样硬化作用，并鉴定出与肌动蛋白丝组织相关的生物途径，其中该途径的改变会加速动脉粥样硬化。利用“芬兰年轻人研究”（Young Finns Study），本研究证明生命早期暴露于胆固醇与中年时颈动脉粥样硬化斑块的发病率和大小显著相关。综上所述，本研究结果确定了早期间歇性暴露于胆固醇是加速动脉粥样硬化的重要决定因素，强调了生命早期优化控制高脂血症的重要性，并揭示了潜在的生物学机制。这些知识对于设计有效的治疗策略以对抗ASCVD至关重要。
7. A multimodal generative AI copilot for human pathology
用于人体病理学的多模态生成AI副驾驶
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA/Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA/Cancer Program, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA/Harvard Data Science Initiative, Harvard University, Cambridge, MA, USA
摘要：
计算病理学在任务特异性预测模型和任务无关的自监督视觉编码器开发方面取得了显著进展。然而，尽管生成式人工智能（AI）技术迅速发展，针对病理学领域构建通用型多模态AI助手和协同工作系统（copilot）的研究仍处于起步阶段。本研究推出了PathChat，这是一个面向人类病理学的视觉-语言通用型AI助手。PathChat通过定制病理学专用基础视觉编码器，并将其与预训练的大型语言模型相结合，随后在包含456,000条指令（涵盖999,202个问答回合）的多样化视觉-语言数据集上进行系统级微调而构建。研究将PathChat与多个多模态视觉-语言AI助手以及支持商用通用型AI助手ChatGPT-4的GPT-4V进行了全面比较。实验结果表明，PathChat在来自不同组织来源和疾病模型的多项选择题诊断任务中表现最优。进一步的开放式问题测试和人类专家评估证实，PathChat能够针对病理学相关查询提供更准确且更受病理学家认可的解答。作为一种能够灵活处理视觉和自然语言输入的交互式视觉-语言AI协同工作系统，PathChat在病理学教育、研究以及人机协同临床决策等领域展现出广阔的应用前景。
8. The periosteum provides a stromal defence against cancer invasion into the bone
骨膜为防止癌症侵袭骨骼提供基质防御
Department of Immunology, Graduate School of Medicine and Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
摘要：
骨膜是覆盖在每块骨头几乎整个表面的一层细胞。在感染、损伤或恶性肿瘤的情况下，骨表面会发生新生长——即骨膜反应——但这一过程的机制和生理作用仍不清楚。本文研究表明，骨膜反应可防止癌细胞侵入骨骼。对人类头颈鳞状细胞癌（HNSCC）病灶的组织学分析显示，肿瘤附近会发生骨膜增厚。研究者开发了一种小鼠头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）模型，该模型允许通过基因操作和分析来研究肿瘤的分子机制。基于该模型，研究证明了诱导性消耗骨膜细胞会加速癌症对骨骼的侵袭。单细胞RNA测序显示，在肿瘤侵袭前阶段，骨膜中编码蛋白酶抑制剂TIMP1的基因表达显著增加。这种增加是由于肿瘤微环境中HIF1α表达上调所致，而TIMP1增加会灭活基质降解蛋白酶，从而促进骨膜增厚以抑制癌症侵袭。Timp1基因缺失会损害骨膜扩张，加剧肿瘤小鼠的骨骼侵袭并降低其存活率。总之，这些数据表明，骨膜反应可能作为功能性间质屏障对抗肿瘤进展，是间质细胞介导的组织免疫的一个独特例证。
汇报人：宋瑶
导师：赵宇
审核：冯兰、任建君
