【Nature】2024年6-7月刊论文导读
期刊介绍：
英国著名杂志《Nature》是世界上最早的国际性科技期刊，由SpringerNature出版商出版，发表的研究涵盖了生命科学、物理科学、临床医学和社会科学等领域。自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。影响因子50.5。
本期文献导读将呈现6-7月两个月内医学生物学相关的主要刊物内容。
June volume 630
1.Hybrid working from home improves retention without damaging performance
居家远程的混合工作制可以提高员工留存率，同时不会影响绩效
Department of Economics, Stanford University, Stanford, CA, USA
远程办公已成为拥有大学学历员工的常态。在欧洲和北美，约有1亿员工采用的最常见的方案是混合工作制，即每周在家和在办公室各花几天时间。然而，关于混合办公对员工和企业的影响存在争议，一些高管认为它会损害生产力、创新和职业发展。在这里，研究者于2021-2022年对一家中国科技公司的1612名员工进行了为期6个月的随机对照试验，以研究混合远程办公对其的影响。研究者发现，混合办公提高了员工的工作满意度，并将离职率降低了三分之一。对于非管理层员工、女性员工和通勤时间较长的员工来说，离职率的降低具有显著意义。等效性测试显示，混合办公在接下来两年的绩效评估中没有影响。研究者没有发现在接下来两年内整体上存在晋升差异，也没有发现任何主要员工群体间存在差异。最后，对代码行数的等值测试表明，混合工作模式对计算机工程师员工编写的代码行数没有影响。研究者还发现，在实验中，395名经理对他们认为的混合工作模式对生产力的影响进行了修正，从实验前认为的负面影响（-2.6%）变为实验后认为的正面影响（+1.0%）。这些结果表明，每周在家工作两天的混合工作模式不会影响绩效。
2. Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay
睡眠不足会减少海马体重激活和回放
Department of Anesthesiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA
记忆的巩固需要睡眠，而海马区尖波涟漪（SWRs）期间清醒经历的重新激活和回放被认为是这一过程的关键因素。然而，人们对睡眠不足如何影响这些模式知之甚少。在这里，研究者记录了大鼠在迷宫探索、睡眠、睡眠剥夺以及恢复睡眠期间的CA1神经元活动。研究者发现，在睡眠剥夺期间，SWRs的持续时间或频率较高，但功率较低。锥体细胞在睡眠剥夺期间持续放电，在睡眠期间放电减少，但在SWRs期间的放电频率无论睡眠状态如何都相似。尽管睡眠剥夺期间的放电强度和SWRs的数量都很大，但研究者发现，神经元放电模式的重新激活和回放在睡眠剥夺期间减弱，在某些情况下甚至完全消失。恢复睡眠后，重新激活部分恢复，但未能达到自然睡眠的水平。这些结果详细阐述了睡眠剥夺对海马功能的不利影响，并揭示了睡眠剥夺期间产生的许多SWRs与这些事件期间发生的少量重新激活和回放之间的分离。
3. Multiscale topology classifies cells in subcellular spatial transcriptomics
多尺度拓扑学在亚细胞空间转录组学中对细胞进行分类
Mathematical Institute, University of Oxford, Oxford, UK
空间转录组学可以在组织中测量数百万个基因表达位点的原位表达情况， 但此前在转录组深度、空间分辨率和样本量之间仍需权衡。 尽管图像分割集成已在该领域实现了有影响力的工作，但它受到成像质量和组织异质性的限制。 相比之下，最近的基于阵列的技术能够在大样本中以亚细胞分辨率测量整个转录组。目前，尚不存在直接利用此类信息为单个细胞进行细胞类型标识的方法。在本研究中，研究者提出了一种多尺度方法，使用转录组信息和空间背景自动对亚细胞水平的细胞类型进行分类。研究者在目标转录组和全转录组空间平台上展示了该方法，提高了对人类肾脏组织中细胞的分类和形态识别能力，并能够在不依赖图像数据的情况下识别稀疏分布的肾脏小鼠免疫细胞。通过将这些预测整合到基于多参数持久同调的拓扑学流程中，研究者识别出小鼠狼疮性肾炎模型中细胞的空间关系特征，并通过免疫荧光实验进行验证。该框架可应用于新的平台，提供了一个从基因到不同层次生物组织的全面流水线。
4.CTLA-4-expressing IL C3s restrain interleukin-23-mediated inflammation
表达 CTLA-4 的 ILC3 抑制白细胞介素 23 介导的炎症
Department of Medicine, Division of Gastroenterology & Hepatology, Weill Cornell Medicine, Cornell University, New York, NY, USA
白细胞介素-23（IL-23）是慢性炎症性疾病的主要调节因子和治疗靶点，在机体处于稳态或急性感染后也能激发肠道组织的保护作用。然而，导致这些有益或有害结果的机制尚不为人所知。为了填补这一知识空白，研究者对肠道所有IL-23受体表达细胞进行了单细胞RNA测序，并研究了它们对IL-23的急性反应，结果显示T细胞和第三类固有淋巴样细胞（ILC3s）占主导地位。令人意外的是，研究者发现ILC3s上调了免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的表达。这一途径由肠道微生物和IL-23在FOXO1和STAT3依赖的情况下激活。缺乏ILC3s来源的CTLA-4的小鼠表现出较少的调节性T细胞、较高的炎症性T细胞以及更严重的肠道炎症。IL-23诱导CTLA-4+ ILC3s是减少共刺激分子并增加PD-L1在肠道巨噬细胞上生物可用性的必要和充分条件。最后，人类ILC3细胞在IL-23或肠道炎症刺激下上调CTLA-4，并与炎症性肠病的免疫调节相关。这些结果揭示了ILC3-固有的CTLA-4可作为一种抑制IL-23的病理效应的关键检查点，这表明在炎症性肠病中，这些淋巴细胞的功能紊乱导致了慢性炎症的发生。
5.Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity
肥胖会诱导巨噬细胞上的 PD-1 表达，从而抑制抗肿瘤免疫。
Department of Pathology, Microbiology, and Immunology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
肥胖是许多癌症进展和转移的重要危险因素，但在某些情况下可以提高生存率，并增强对免疫检查点阻断疗法的反应，包括针对PD-1（由PDCD1编码）的抗PD-1疗法。尽管肥胖会促进慢性炎症，但肥胖与癌症的联系以及免疫疗法中免疫系统的作用仍不清楚。研究表明，除了T细胞外，巨噬细胞也可以表达PD-1。在这里，研究者发现肥胖会选择性地诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达PD-1。与肥胖相关的I型炎症细胞因子和分子，包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子、瘦素、胰岛素和棕榈酸，通过mTORC1和糖酵解依赖的方式诱导巨噬细胞表达PD-1。然后，PD-1负反馈抑制了TAMs的糖酵解、吞噬作用和T细胞刺激潜力。相反，PD-1阻断增加了巨噬细胞的糖酵解水平，这对于增强PD-1抑制剂诱导的TAM表达CD86和主要组织相容性复合物I和II分子的能力和激活T细胞的能力至关重要。特异性针对巨噬细胞的PD-1缺陷减缓了肿瘤生长，增强了TAM的糖酵解能力和抗原呈递能力，并导致CD8+T细胞活性增加，同时降低了疲劳标记物的水平。这些发现表明，与肥胖相关的代谢信号和炎症线索导致TAM诱导PD-1表达，然后驱动一种特异性针对TAM的反馈机制，从而削弱肿瘤免疫监视。这可能会增加癌症风险，但能改善其对PD-1免疫疗法的反应。
6.A body-brain circuit that regulates body inflammatory responses
一种调节身体炎症反应的身体-大脑回路
Zuckerman Mind Brain Behavior Institute, Howard Hughes Medical Institute, Columbia University, New York, NY, USA
身体-大脑轴正在成为机体生理活动的主要调节者。它感知并控制着机体的功能、代谢过程以及营养状态。在这里，研究者展示了外周免疫刺激强烈地激活了身体-大脑轴以调节免疫反应。研究者证明，促炎性和抗炎性细胞因子与迷走神经元的不同亚群进行交流，向大脑报告正在出现的炎症反应。反过来，大脑紧密调节外周免疫反应的进程。这一身体-大脑回路基因沉默产生了不受调节的和失控的炎症反应。相比之下，激活而不是沉默这一回路提供了对免疫反应的神经控制。研究者使用单细胞RNA测序技术，结合功能成像技术，确定了这一神经免疫轴的组成部分，并证明了对其进行选择性调节可以有效抑制促炎性反应，同时增强抗炎状态。脑部引发的免疫反应进程的变化为广泛调节各种免疫紊乱（从自身免疫性疾病到细胞因子风暴和休克）提供了新的可能性。
7.Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis
在造血功能得以保留的情况下选择性地根除血液系统癌症
Department of Biomedicine, Basel University Hospital and University of Basel, Basel, Switzerland
造血干细胞移植（HSCT）是治疗多种血液恶性肿瘤的唯一有效方法，但目前的标准治疗依赖于非靶向化疗，在HSCT后很难有效地清除恶性细胞而不影响移植的健康细胞。特异性细胞清除疗法有望实现更精准的疾病细胞清除，正如过去十年中B细胞恶性肿瘤临床实践所见证的那样。然而，目标选择复杂，仅限于表达在造血细胞亚群上的抗原，导致治疗格局碎片化，成本高昂。在这里，研究者证明，针对泛造血标记CD45的抗体偶联药物（ADC）能够特异性地清除整个造血系统，包括造血干细胞（HSCs）。将这种ADC与经过工程改造以避免CD45靶向ADC攻击的人类HSC移植相结合，可实现对白血病细胞的选择性清除，同时保留造血功能。将CD45靶向ADC与工程化HSC相结合，可创建一种几乎适用于所有疾病类型的造血系统替代策略，无论疾病的病因或起源细胞类型如何。研究者认为，这一方法不仅适用于血液恶性肿瘤，还可应用于更广泛的领域。
8.DNA mismatch and damage patterns revealed by single-molecule sequencing
通过单分子测序揭示的 DNA 错配和损伤模式
Center for Human Genetics and Genomics, New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
人体每个细胞的基因组在一生中都会积累突变，导致癌症和其他疾病。大多数突变最初是DNA双链中的核苷酸错配或损伤，如果不进行修复或修复不当，就会发展成双链突变。然而，目前的DNA测序技术无法准确解析这些最初的单链事件。在这里，研究者开发了一种单分子长读长测序方法（HiDEF-seq），可以在DNA单链或双链中出现碱基置换时实现单分子保真度。HiDEF-seq还可以以单分子保真度检测胞嘧啶脱氨基化——一种常见的DNA损伤类型。研究者对134个来自不同组织的样本进行了分析，包括有遗传易感综合征的个体，并从中提取出单链错配和损伤特征。研究者发现单链特征与已知的双链突变特征之间存在对应关系，从而确定了起始损伤的类型。缺乏错配修复和复制聚合酶校正的肿瘤与仅缺乏聚合酶校正的样本相比，显示出独特的单链错配模式。 研究者还定义了APOBEC3A的单链损伤特征。研究者在线粒体基因组中的研究结果支持主要在复制过程中发生的突变机制。由于双链DNA突变只是突变过程的终点，研究者的方法能够在单分子水平上检测到单链事件的起始，这将有助于研究在各种背景下（尤其是癌症和衰老）突变是如何发生的。
9.A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2
一个与疾病相关的基因荒漠通过 ETS2 介导巨噬细胞炎症
Genetic Mechanisms of Disease Laboratory, The Francis Crick Institute, London, UK
日益增多的自身免疫性和炎症性疾病对人类健康构成了日益严峻的威胁。这进一步加剧了现有治疗方法的有限有效性以及药物开发过程中的高失败率，因此迫切需要更好地了解疾病机制。在这里，研究者展示了功能基因组学如何应对这一挑战。通过研究chr21q22上的一个内含子单倍型，该单倍型已确定与炎症性肠病、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和大动脉炎独立相关，研究者确定了致病基因ETS2（它是人类炎症性巨噬细胞的主要调节因子）并阐明了放大ETS2表达的共同疾病机制。由ETS2调节的基因在病变组织中表达明显，在炎症性肠病GWAS中的富集程度高于大多数先前描述的途径。在静息巨噬细胞中过表达ETS2复制了与chr21q22相关疾病的炎症状态，并上调了多个药物靶点，包括TNF和IL-23。研究者利用细胞信号通路数据库，识别出可能调节该通路的药物，并在体外和体内验证了一类小分子化合物的强大抗炎活性。总的来说，这展示了功能基因组学直接应用于人源细胞，识别免疫介导的疾病机制和潜在治疗机会的强大力量。
10.Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation
衰老的神经胶质细胞将线粒体功能障碍和脂质累积联系起来
Medical Scientist Training Program, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
衰老是一种与许多哺乳动物物种的衰老和老年相关疾病相关的细胞状态。急性情况下，衰老细胞促进伤口愈合并防止肿瘤形成；但它们也具有促炎性作用，因此会慢性加剧组织衰退。尽管衰老细胞是抗衰老疗法的活跃靶点，但为何体内会形成这些细胞，它们如何影响组织衰老以及其消除的效果仍不清楚。在这里，研究者识别出衰老的果蝇脑胶质细胞，并阐明其起源和影响。使用激活蛋白1（AP1）活性筛选衰老细胞，研究者确定衰老胶质细胞可作为对神经元线粒体功能障碍的反应出现。反过来，衰老胶质细胞促进非衰老胶质细胞的脂质积累；在体外培养的人类纤维细胞中也观察到了类似的效应。靶向衰老胶质细胞的AP1活性减轻了衰老标志物，延长了果蝇的寿命和健康寿命，并防止了脂质积累。然而，这些好处是以大脑氧化损伤增加为代价的，神经元线粒体功能仍然不佳。总之，研究者的研究揭示了体内自然发生的衰老胶质细胞的轨迹，并表明这些细胞将关键的衰老现象联系在一起：线粒体功能障碍和脂质积累。
July volume 631
1.A deep catalogue of protein-coding variation in 983,578 individuals
983,578 个个体中蛋白质编码变异的深度目录
Regeneron Genetics Center,Tarrytown, NY, USA
罕见的功能性编码变异为基因生物学研究提供了深刻见解。然而，确定此类变异的频率需要大样本量。本文公布了一份人类蛋白质编码变异目录，该目录基于来自不同人群的983,578名个体的外显子测序结果。其中，Regeneron遗传学中心百万外显子组（RGC-ME）数据的23%来自非洲、东亚、美洲原住民、中东和南亚血统的个体。该目录包括超过1040万个错义变异和110万个预测的功能丧失（pLOF）变异。研究者确定了在4,848个基因中具有罕见双等位基因pLOF变异的个体，其中1,751个基因此前未有报道。通过精确量化对杂合子功能丧失（LOF）的选择作用，研究者确定了3,988个对LOF不耐受的基因，包括86个先前被评估为耐受的基因和1,153个缺乏已建立疾病注释的基因。研究者还以高分辨率定义了错义耗竭区域。值得注意的是，尽管对pLOF变异具有耐受性，但1,482个基因仍具有错义变异耗竭区域。最后，研究者估计有3%的个体具有可临床操作的遗传变异，而ClinVar中报告的11,773个意义不明的变异很可能是有害的隐秘剪接位点。为了方便变异解释和基于遗传学的精准医疗，研究者通过变异等位基因频率浏览器，使RGC-ME数据集中的编码变异资源可供公众访问。
2.Brainstem Dbh+ neurons control allergen-induced airway hyperreactivity
脑干中的 Dbh阳性神经元控制过敏原诱导的气道高反应性
Department of Pediatrics, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA
反复接触过敏原引发的气道过度收缩，也称为气道高反应性，是哮喘的一个典型特征。已知迷走感觉神经元在过敏原诱导的气道高反应中发挥作用，但下游节点仍不清楚。在这里，研究者绘制了从肺到脑干再回到肺的一个完整的过敏原回路。小鼠反复吸入过敏原后，以肥大细胞、白细胞介素-4（IL-4）和迷走神经依赖的方式激活了孤束核（nTS）神经元。随后在基线水平和过敏原挑战下进行单细胞核RNA测序和RNAscope检测，结果显示Dbh+ nTS神经元群优先被激活。对Dbh+ nTS神经元进行消融或化学遗传失活可减弱气道高反应性，而化学遗传激活则促进气道高反应性。病毒追踪实验表明，Dbh+ nTS神经元投射到疑核（NA），且NA神经元对于将过敏原信号传递到直接驱动气道收缩的节后神经元是必要且充分的。向NA递送去甲肾上腺素拮抗剂可减弱气道高反应性，表明去甲肾上腺素是Dbh+ nTS和NA之间的递质。综上所述，这些发现为经典过敏原反应回路的关键节点提供了分子、解剖和功能定义。这一知识为如何利用神经调节控制过敏原诱导的气道高反应性提供了启示。
3.Semantic encoding during language comprehension at single-cell resolution
单细胞分辨率下语言理解过程中的语义编码
Department of Neurosurgery, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA,USA
人类能够从语音序列或字母序列中提取出丰富且微妙的语言意义。这种能力是人际交流的基础。然而，尽管研究者越来越了解支持语言和语义处理的大脑区域，但在细胞层面和动作电位时间尺度上，神经组织中语言意义的产生仍然在很大程度上是未知的。在这里，研究者记录了受试者正在聆听语义多样的句子和自然故事的左侧语言优势前额叶皮层中单个细胞的活动同时。通过追踪这些细胞在自然语言处理过程中的活动，研究者发现单个神经元对语义信息进行了精细的皮层表征。这些神经元对特定词义有选择性反应，并能可靠地区分单词和非单词。此外，它们的活动并不是对单词作为固定记忆表征的反应，而是高度动态的，反映了单词在特定句子上下文中的意义，且与其语音形式无关。总的来说，研究者展示了这些细胞群体如何准确预测在实时语音中听到的单词的广泛语义类别，以及它们如何追踪这些单词出现的句子。研究者还展示了它们如何编码这些语义表征的层次结构，以及这些表征如何映射到细胞群体上。这些发现共同揭示了人类神经元层面语义表征的精细皮层组织，并开始阐明语言理解过程中意义在细胞层面的处理。
4. Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves
通过铁死亡触发波引起大规模细胞死亡
在生物体发育和人类病理过程中，通常会观察到大规模的细胞死亡。这些细胞死亡事件跨越很大距离以消除大量细胞，从而引发了细胞死亡如何在空间和时间上进行协调的问题。一种能够实现长距离信号传输的机制是触发波，但尚不清楚这种机制如何作用于细胞群体中的死亡事件。在这里，研究者证明了一种依赖于铁和脂质过氧化的细胞死亡形式——铁死亡，可以通过活性氧（ROS）的触发波以恒定速度（约5.5 μm min-1）在人体细胞中长距离（≥5 mm）传播。化学和遗传扰动表明，ROS反馈回路（芬顿反应、NADPH氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在控制铁死亡触发波进展中起主要作用。研究者表明，通过抑制胱氨酸摄取引入铁死亡应激会激活这些ROS反馈回路，将细胞氧化还原系统从单稳态转变为双稳态，从而使细胞群体成为ROS传播的双稳态介质。此外，研究者还证明，在胚胎期鸟类肢体肌肉重塑过程中，铁死亡及其传播伴随着大规模但空间受限的细胞死亡事件，这证实了铁死亡在胚胎发生过程中作为组织塑形策略的作用。研究者的研究结果强调了铁死亡在协调全局细胞死亡事件中的作用，为研究胚胎发育和人类病理中的大规模细胞死亡提供了一个范例。
5.Synaptic architecture of leg and wing premotor control networks in Drosophila
果蝇腿部和翅膀前运动控制网络的突触结构
Department of Physiology and Biophysics, University of Washington, Seattle, WA, USA
动物的运动是由运动神经元(MNs)控制的，它们从中枢神经系统投射出来，激活肌肉。MN的活动由复杂的运动前网络协调，促进单个肌肉对许多不同行为的贡献。在这里，研究者使用连接组学来分析控制果蝇腿和翅膀的前运动电路的布线逻辑。研究者发现这两个运动前网络聚集成模块，将神经支配肌肉的神经网络与相关功能联系起来。在大多数腿部运动模块中，每个前运动神经元的突触权重与其目标神经网络的大小成正比，从而建立了分层神经网络招募的电路基础。相比之下，翅膀前运动网络缺乏比例突触连接，这可能使翅膀转向肌肉更灵活地招募。通过对同一动物中不同运动控制系统的结构进行比较，研究者确定了运动前网络组织和专门化的共同原则，这些原则反映了独特的生物力学约束和腿和翅膀运动控制的进化起源。
6.Geographical migration and fitness dynamics of Streptococcus pneumoniae
肺炎链球菌的地理迁移和动态适应
Parasites and Microbes, Wellcome Sanger Institute, Hinxton, UK
肺炎链球菌是世界范围内引起肺炎和脑膜炎的主要原因。许多不同的血清型可以在任何一个地方共同传播。传播的程度和机制以及疫苗驱动的适应性和抗菌素耐药性变化在很大程度上仍未量化。在这里，研究者利用2000年至2014年收集的南非地理定位基因组序列(n = 6,910)，将详细的人类流动性数据和基因组数据进行配对，建立了重建传播的模型，。另外，研究者估计了2009年首次在南非实施的肺炎球菌结合疫苗中包括(疫苗类型(VT))和不包括(非疫苗类型(NVT))的菌株的适应度在人群水平上的变化。对青霉素耐药和不耐药菌株的适应度差异也进行了评估。研究者发现肺炎球菌在南非传播了50年后才变得均匀混合，缓慢的传播是由人类流动的集中性驱动的。此外，在接种疫苗后的几年中，NVT的相对适应性与VT株相比有所增加(相对危险度为1.68;95%可信区间为1.59-1.77)，这些NVT菌株对青霉素耐药的比例不断增加。研究者的发现指出了高度根深蒂固的缓慢传播，并表明最初与疫苗相关的抗菌素耐药性下降可能是短暂的。
7.Legionella effector LnaBis a phosphoryl AMPylase that impairs phosphosignalling
军团菌效应蛋白 LnaB 是一种磷酸腺苷化酶，会损害磷酸信号传导
Department of Gastroenterology of the Second Affiliated Hospital, School of Medicine and College of Animal Sciences, Life Sciences Institute, Zhejiang University, Hangzhou, China
AMPylation是一种翻译后修饰，其中AMP被添加到蛋白质的氨基酸侧链上。本研究表明，肺炎军团菌的效应蛋白LnaB以ATP为配体，肌动蛋白为宿主激活因子对PRR42.Ub上的磷酸核糖基团表现出AMP酶活性，该PRR42.Ub是由SidE家族效应蛋白产生的，以及在不依赖E1和E2的泛素化过程中的去泛素化酶DupA和DupB。LnaB的产物被ADP核糖基水解酶MavL进一步水解为Ub，从而阻止PRR42-Ub和ADPRR42-Ub的积累，保护宿主细胞中的典型泛素化。LnaB代表了一个ampylase大家族，它采用共同的结构折叠，与以前已知的ampylase不同，并且在20多种细菌病原体中发现了LnaB同源物。此外，LnaB还对磷酸化残基表现出强大的磷酸化氨酰酶活性，并在蛋白质中产生独特的adpylase修饰。在感染过程中，LnaB对Src家族激酶激活环中的保守磷酸化酪氨酸残基进行氨酰化，从而抑制宿主体内下游磷酸化信号传导。结构研究揭示了肌动蛋白依赖的ampylase家族的激活和催化机制。据研究者所知，这项研究发现了一种前所未有的细菌发病机制和蛋白质磷酸化的分子调控机制。
8. Endoplasmic reticulum-plasma membrane contact gradients direct cell migration
内质网 - 质膜接触梯度引导细胞迁移
Department of Cell and Developmental Biology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
定向细胞迁移是由细胞内信号的前后极化驱动的。受体酪氨酸激酶和其他输入通过触发前端的膜突起激活局部信号。同样重要的是一种远程抑制机制，它抑制后端的信号传导以防止多个前端的形成。然而，这种机制的身份是未知的。在这里，研究者报告了在单个和集体迁移的细胞中的内质网-质膜(ER-PM)接触位点是极化的。这些ER-PM接触密度在后端的增加为ER内的PTP1B磷酸酶提供了更多接触PM底物的机会，从而将受体信号传导限制在前端并指导细胞迁移。ER - PM接触的极化是由于微管调节的ER极化，在前端有更多富含RTN4的弯曲ER，在后端有更多富含CLIMP63的扁平ER。由此产生的ER曲率梯度导致仅在前部产生较小且不稳定的ER - PM接触。这些触点向后流动并在后端成长为大而稳定的触点，形成前后ER-PM接触梯度。总之，研究者的研究表明，由ER-PM接触梯度介导的结构极性使细胞信号极化，指导细胞迁移并延长细胞迁移时间。
9. dsRNA formation leads to preferential nuclear export and gene expression
双链 RNA 的形成导致优先出核和基因表达
Abteilung für Molekulare Genetik, Institut für Mikrobiologie und Genetik, Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB), Georg-August Universität Göttingen, Göttingen, Germany
当mRNA在细胞核中转录和加工完成后，它们会被运送到细胞质中进行翻译。这一过程由酵母菌Saccharomyces cerevisiae（人类中的TAP-p15）的输出受体异二聚体Mex67-Mtr2介导。有趣的是，许多长非编码RNA（lncRNAs）也会离开细胞核，但目前还不清楚它们为何会进入细胞质。在这里，研究者展示了反义RNA（asRNA）通过它们的正义对应物通过解旋酶Dbp2退火，加速了mRNA的输出。 这些双链RNAs（dsRNAs）在输出方面比单链RNAs（ssRNAs）更具优势，因为它们与输出受体Mex677的结合能力和容量更高。通过这种方式，asRNAs促进基因表达，这对细胞是有益的。这对于表达程序改变时尤其重要。因此，dsRNA的降解或形成受阻对细胞是有毒的。这种机制揭示了asRNAs在细胞中的普遍存在情况，并解释了它们被运送出到核外的机制。
10. Bitter taste TAS2R14 activation byintracellulartastants and cholesterol
细胞内味觉刺激物和胆固醇激活苦味受体 TAS2R14
iHuman Institute, ShanghaiTech University, Shanghai, China
味觉受体，特别是TAS2R14，在辨别多种苦味物质方面起着核心作用，这些物质包括膳食成分和药物成分等。TAS2R14还在外周味觉组织中广泛表达，这表明它在多种生理过程中可能具有额外的作用和潜在的治疗应用。在这里，研究者报告了TAS2R14与马兜铃酸、氟芬那酸和化合物28.1的低温电子显微镜结构，结合了不同的G蛋白亚型。特别的是，观察到一个胆固醇分子占据了通常位于A型G蛋白偶联受体的正交结合位点。三种强效激动剂分别结合到细胞内口袋中，这表明该受体具有独特的激活机制。综合结构分析、突变体研究和分子动力学模拟研究揭示了该受体通过复杂的多配体结合位点实现广泛光谱的配体识别和激活的机制。研究者的研究还揭示了TAS2R14与古杜辛和Gi1蛋白的特定耦合模式。这些发现将有助于推进人们对苦味感知及其在感官生物学和药物发现领域更广泛影响的理解。
11. The mechanism for directional hearing in fish
鱼类定向听觉的机制
Einstein Center for Neurosciences, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
定位猎物或捕食者对许多脊椎动物的生存至关重要。陆地脊椎动物通过测量来自每个耳朵的声压时间延迟和强度差异来定位声源。然而，水下的声学原理使得内耳信号非常微弱，这表明鱼类的定向听力几乎是不可能的。然而，鱼类的定向听觉已经在行为上得到证实，尽管几十年来其机制一直不明。人们提出了几种假设来解释这一非凡的能力，包括鱼类可能进化出对微小的内耳差异的极端敏感性，或者鱼类可能将声压与颗粒运动信号进行比较。然而，长期以来，实验上的挑战一直阻碍了明确的解释。在这里，研究者利用透明条鳍鱼进行了实证研究，它是最小的脊椎动物之一。通过选择性控制压力和粒子运动，研究者分析了定位声学惊吓反应背后的感觉算法。研究者发现，这两种线索都是不可或缺的，它们的相对相位控制着行为的方向。研究者利用微型计算机断层扫描和光学振动测量技术进一步证明，透明条鳍鱼拥有实现这种机制的感官结构。它与超过15%的现存脊椎动物物种共享这些结构，这表明存在一种广泛的机制来推断声音的方向。
12. Ancient Plasmodium genomes shed light on the history of human malaria
古代疟原虫基因组揭示人类疟疾的历史
Department of Archaeogenetics, Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology, Leipzig, Germany
导致疟疾的疟原虫属物种对人类基因组施加了最强大的选择压力，而抗性等位基因提供了生物分子印记，揭示了这些物种的历史影响。然而，关于疟原虫何时以及如何作为人类病原体出现并在全球传播的问题，人们仍在争论。为了解决这些问题，研究者从跨越了5500年的人类历史的16个国家收集了覆盖范围广泛的古代线粒体和核基因组数据，数据来自疟原虫属的三种疟原虫：恶性疟原虫、间日疟原虫和三日疟原虫。研究者在欧亚大陆的地理上相距甚远的地区发现了恶性疟原虫和间日疟原虫，其历史可追溯至公元前4世纪和公元前1世纪；对于间日疟原虫来说，这一证据比文字记载早了数千年。基因组分析支持美洲恶性疟原虫和间日疟原虫具有不同的病史：现在已消灭的欧洲和与接触地带的南美株之间的相似性表明，欧洲殖民者是美洲间日疟原虫的来源，而跨大西洋奴隶贸易可能将恶性疟原虫引入了美洲。研究者的数据强调了跨文化接触在疟疾传播中的作用，为未来研究疟原虫对人类历史的影响的古流行病学研究提供了生物分子学基础。最后，研究者在高海拔喜马拉雅山脉意外发现疟原虫提供了一个罕见的案例研究，从感染状况可以推断出个人的流动性，这有助于研究者了解该地区近3000年前的跨文化联系。
13. Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair
来自焦亡细胞的氧化脂类和代谢物作为组织修复的促进剂
VIB-UGent Center for Inflammation Research, Ghent, Belgium
焦亡是一种能够限制感染扩散的细胞死亡模式，同时也与无菌性炎症疾病和自身免疫性疾病的病理过程有关。在焦亡过程中，炎症小体被激活，并与半胱氨酸蛋白酶-1结合导致细胞死亡，同时促炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）也成熟并被分泌出来。IL-1β促进组织炎症的主要作用使得从焦亡细胞中释放的其他因素的影响变得模糊不清。在这里，研究者利用一种诱导巨噬细胞发生焦亡而不释放IL-1β或IL-1α的方法（Pyro-1），识别出Pyro-1分泌物的有益作用。首先，研究者注意到Pyro-1上清液上调了与细胞迁移、增殖和伤口愈合相关的基因表达谱。与此基因表达谱一致，Pyro-1上清液促进了原代成纤维细胞和巨噬细胞的迁移，并在体外促进了伤口更快地愈合，并在体内改善了组织修复。在机制研究中，Pyro−1上清液的脂质组学和代谢组学分析揭示了存在氧磷脂和代谢物，并将它们与促进伤口愈合的作用联系起来。特别关注氧磷脂前列腺素E2，研究者发现其合成是在焦磷酸酶-2活性下游、在胱天蛋白酶-1激活后从头开始的；此外，PGE2合成在细胞焦亡的晚期发生，其释放依赖于细胞焦亡期间打开的gasdermin D孔。至于细胞焦亡的代谢物，它们与免疫细胞侵入伤口以及向CD301+巨噬细胞极化有关。总之，这些数据推进了这样的概念：细胞焦亡的分泌物含有具有组织修复功能的氧磷脂和代谢物，可以作为治疗手段加以利用。
14.Single-cell nascent RNA sequencing unveils coordinated global transcription
单细胞新生 RNA 测序揭示了协调的全局转录
Koch Institute for Integrative Cancer Research and Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA
转录是基因表达的主要调控步骤。从启动子和增强子的不同转录起始会产生稳定的基因RNA和不稳定的增强子RNA。新生RNA捕获和测序实验同时测量细胞群体中的基因和增强子活性。然而，关于转录的时空调控和增强子-基因协调的基本问题尚未得到解答，主要是因为缺乏对活跃转录的单细胞视角。在这项研究中，研究者介绍了scGRO-seq——一种新的单细胞新生RNA测序方法，该方法使用点击化学，揭示了整个基因组中协调转录的情况。研究者展示了转录的偶发性，以及功能相关基因的共转录现象。scGRO-seq可以通过直接量化单个细胞中转录的RNA聚合酶的数量和频率来估计爆发大小，并可以利用依赖于复制的非聚腺苷酸组蛋白基因转录来阐明细胞周期动态。scGRO-seq的单核苷酸空间和时间分辨率使研究者能够识别增强子和基因的网络。研究者的研究结果表明，超级增强子的转录爆发先于其相关基因的转录爆发。通过揭示总体转录的动态特性以及转录信号的起源和传播，研究者展示了scGRO-seq技术能够探究转录调控机制以及增强子在基因表达中的作用。
汇报人：庞文都
合作导师：赵宇，Xu Wei
审核：邱轲、李朔、任建君
