【Immunity】2024年6月-2024年7月论文导读
期刊介绍：
《免疫》（Immunity）是一本由CELL PRESS出版的医学-免疫学学术刊物，该刊是国际一流期刊，主要刊载医学-免疫学相关领域研究成果与实践。主题范围包括但不限于免疫细胞发育和衰老、信号转导、基因调控、先天性和适应性免疫、自身免疫、传染病、过敏和哮喘、移植和肿瘤免疫学。影响因子32.4。
本期文献导读将呈现2024年6月至2024年7月两个月内的主要刊物内容。
2024年6月，第57卷，第6期，p1177-1442
《Immunity》2024年6月刊共发表article 12篇。
1.Classical monocyte ontogeny dictates their functions and fates as tissue macrophages
经典的单核细胞个体发生决定了其作为组织巨噬细胞的功能和命运
以色列魏兹曼科学研究所Steffen Jung团队
经典单核细胞(CMs) 是血液循环中的短暂存在的髓样免疫细胞。新的证据表明，CMs可以有独特的发育起源，即可以起源于粒细胞-单核祖细胞或单核细胞-树突状细胞祖细胞 (GMPs或MDPs)。研究人员发现了能够分离小鼠GMP和MDP来源的CM的表面标记（即 GMP-Mo和MDP-Mo），以及它们的功能表征，包括过继细胞转移后的命运定义。GMP-Mo和MDP-Mo产生的同源CM 后代（如驻血非经典单核细胞和肠道巨噬细胞）的增加量相同；然而，这些细胞在硬脑膜和肺部等其他特定组织中的分布情况各不相同。具体而言，GMP-Mo和MDP-Mo分化为不同的间质肺巨噬细胞，这个发现将 CM二分法与先前报道的肺巨噬细胞异质性联系起来。总之，这一研究表明小鼠体内存在两种功能截然不同的CM亚群，它们对外周组织巨噬细胞群在体内平衡和受到挑战时的贡献各不相同。
2.Tuft cell-derived acetylcholine promotes epithelial chloride secretion and intestinal helminth clearance
簇状细胞来源的乙酰胆碱促进上皮氯离子分泌和肠蠕虫清除
美国华盛顿大学医学院Jakob von Moltke课题组
上皮细胞通过分泌氯离子来调节黏膜屏障的水分释放并支持稳态水合作用和对于抵御寄生虫（蠕虫）的2型免疫反应至关重要的“流泪”反应。小肠中的上皮簇状细胞能感知蠕虫并释放细胞因子和脂质来激活2型免疫细胞，但它们是否调节上皮分泌尚不清楚。在这里，我们发现簇状细胞活化可以迅速诱导小肠上皮氯离子分泌。这种反应需要簇状细胞的感觉功能和簇状细胞来源的乙酰胆碱 (ACh)，Ach直接作用于邻近的上皮细胞以刺激氯分泌，而不依赖于神经元。簇状细胞诱导的最大氯离子分泌与蠕虫的免疫限制相吻合，并且在缺乏簇细胞来源的ACh的小鼠中，尽管存在正常的2型炎症，但清除将会延迟。因此，我们发现了一种上皮固有反应单元，它使用ACh将簇状细胞感知与邻近上皮细胞的分泌防御相结合。
3.Tuft cell acetylcholine is released into the gut lumen to promote anti-helminth immunity
簇状细胞乙酰胆碱被释放到肠腔以促进抗蠕虫免疫
法国蒙彼利埃大学Philippe Jay及其团队
寄生虫感染后，活化的肠道簇状细胞分泌白细胞介素-25(IL-25)，从而引发2型免疫反应，期间固有层2型先天淋巴细胞(ILC2s)产生IL-13。这会导致上皮重塑，包括簇状细胞增生，但其功能尚不清楚。我们确定了簇状细胞的胆碱能效应功能，簇状细胞是唯一表达胆碱乙酰转移酶(ChAT) 的上皮细胞。在寄生虫感染期间，尽管2型免疫反应类似，但上皮特异性缺失ChAT的小鼠蠕虫负担增加、适应性增强和粪便卵计数增加。从机制上讲，IL-13扩增的簇状细胞将乙酰胆碱(ACh)释放到肠腔中。最后，我们证明了乙酰胆碱对蠕虫的直接影响，它通过蠕虫表达的毒蕈碱乙酰胆碱受体降低蠕虫的繁殖力。因此，簇状细胞是幼稚小鼠的哨兵，蠕虫感染后簇状细胞的扩增提供了额外的2型免疫反应效应功能。
4.Mast cells control lung type 2 inflammation via prostaglandin E2-driven soluble ST2
肥大细胞通过前列腺素E2驱动的可溶性ST2控制肺2型炎症
美国哈佛医学院Joshua A. Boyce及其团队
严重哮喘和鼻窦疾病由2型炎症(T2I)导致，其由白细胞介素(IL)-33通过其膜结合受体ST2介导。可溶性ST2（sST2）降低可用的IL-33并限制T2I，但其调节机制尚不清楚。我们证明前列腺素E2(PGE2)驱动sST2的产生，从而限制肺T2I的特征。PGE2缺陷小鼠表现出sST2减少。在患有严重呼吸道T2I的人中，尿液PGE2代谢物与血清 sST2相关。在小鼠中，PGE2增强了肥大细胞(MCs)的sST2分泌。小鼠缺乏MCs、MCs的ST2表达或MCs的E前列腺素(EP)2受体会表现出sST2肺浓度降低和较强的T2I。重组 sST2可以通过MC将缺乏PGE2或ST2表达的小鼠的T2I降低至对照水平。PGE2缺乏也逆转了缺乏ST2表达的小鼠的过度炎症表型。因此，PGE2通过MC来源的sST2抑制T2I，这解释了在低PGE2状态下观察到的严重T2I。
5. Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance
代谢调节因子LKB1控制脂肪组织ILC2 PD-1表达和线粒体稳态以预防胰岛素抵抗
上海交通大学医学院沈蕾研究团队
脂肪组织2型先天淋巴样细胞(ILC2s)通过维持2型免疫和促进脂肪转化来帮助维持代谢稳态。尽管ILC2s 隔室的损伤会导致肥胖相关的胰岛素抵抗，但其潜在机制尚未阐明。在这里，我们发现肥胖小鼠和人类的ILC2s表现出肝激酶B1 (LKB1)激活受损。LKB1基因缺失破坏ILC2线粒体代谢并抑制ILC2的反应，导致胰岛素抵抗加剧。从机制上讲，LKB1缺失通过激活NFAT诱导PD-1异常表达，进而通过抑制Bcl-xL表达而增强线粒体自噬。阻断PD-1可恢复小鼠ILC2的正常功能并逆转肥胖引起的胰岛素抵抗。总之，这些数据表明LKB1-PD-1轴是治疗代谢性疾病的有希望的治疗靶点。
6.Intestinal CXCR6+ ILC3s migrate to the kidney and exacerbate renal fibrosis via IL-23 receptor signaling enhanced by PD-1 expression
肠道CXCR6+ ILC3通过被PD-1表达增强的IL-23受体信号迁移到肾脏并加剧肾纤维化
中山大学Yi Zhou，Wei Chen和美国哈佛医学院Joseph V. Bonventre共同合作
第3组先天性淋巴细胞(ILC3)调节黏膜部位的炎症和组织修复，但这些功能是否也适用于肾脏等其他组织仍不清楚。在这里，我们观察到人类肾纤维化与肾脏和血液中ILC3的增加有关。在小鼠中，我们发现从受损小管释放的CXCL16可以介导CXCR6+ ILC3迅速从肠黏膜迁移到肾脏并积聚在肾脏中。在纤维化的肾脏中，ILC3增加了程序性细胞死亡-1(PD-1)的表达和随后的IL-17A产生，以直接激活肌成纤维细胞和纤维化微环境的形成。ILC3的PD-1表达抑制了IL-23R的内吞作用，从而放大了对 ILC3 的促纤维化作用至关重要的JAK2/STAT3/RORγt/IL-17A通路。因此，我们揭示了迄今为止未被认识的ILC3从肠道到肾脏的迁移途径以及ILC3在PD-1依赖下促进肾纤维化中的功能。
7.The CD8+ T cell tolerance checkpoint triggers a distinct differentiation state defined by protein translation defects
CD8+ T细胞耐受检查点触发一种由蛋白质翻译缺陷定义的独特分化状态
澳大利亚墨尔本大学Ian A. Parish研究组
外周CD8+T细胞耐受是自身免疫性疾病和抗癌免疫的一个检查点。尽管它很重要，但耐受诱导状态与其他CD8+T细胞分化状态之间的关系仍不清楚。通过流式细胞术表型分析、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和染色质可及性分析，我们证明了体内对自身抗原的外周耐受触发了一种与耗竭、记忆和功能效应细胞截然不同，但类似于对肿瘤缺陷性启动的细胞的分化状态。耐受细胞在抗原接触后60小时内与效应细胞逐渐分化，并呈现出转录和表观遗传上独特的状态。打破耐受性需要强大的T细胞受体(TCR)信号和炎症的协同作用，它们共同诱导基因模块，增强蛋白质翻译。在旁观者介导的弱TCR信号过程中，由于效应细胞基因表达和蛋白质翻译的解耦，未能突破耐受性。因此，耐受性涉及一个由蛋白质翻译缺陷强化的独特分化轨迹。
8.Adipose-tissue Treg cells restrain differentiation of stromal adipocyte precursors to promote insulin sensitivity and metabolic homeostasis
脂肪组织Treg细胞抑制基质脂肪细胞前体的分化以促进胰岛素敏感性和代谢稳态
美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学干细胞与再生生物学系Diane Mathis团队
消瘦小鼠和人类的表皮内脏脂肪组织(eVAT)中的调节性T(Treg)细胞可调节代谢平衡。我们发现，eVAT-Treg细胞的持续或间歇性耗竭会抑制基质脂肪前体的分化。将这些前体与来自eVAT-Treg细胞的条件培养基共培养会限制其在体外的分化，这表明存在直接影响。比较在有或没有eVAT-Treg条件培养基的情况下成熟的脂肪细胞前体的转录组后发现，抑瘤素-M(OSM)信号通路是关键区别。在体外培养物中添加OSM 会阻断脂肪细胞前体的分化，而同时添加抗OSM抗体则会逆转eVAT-Treg条件培养基抑制体外脂肪生成的能力。OSM（特指Treg中的OSM）细胞或 OSM 受体（特指在基质细胞中）的遗传耗竭会严重损害胰岛素敏感性和相关代谢指标。因此，Treg细胞介导的局部祖细胞的控制可维持脂肪组织和代谢平衡，这一调节轴在人类中似乎是一致的。
9.Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng
mRNA内切酶Regnase-1的缺失通过oct2依赖的Ifng转录促进NK细胞抗肿瘤活性
日本大阪大学Shizuo Akira团队
肿瘤微环境(TME)内自然杀伤(NK)和T细胞的浸润和活性受限与免疫疗法反应不佳有关。研究人员检测了内切酶Regnase-1对NK细胞抗肿瘤活性的影响。NK细胞特异性敲除Regnase-1 (Reg1DNK)增强了体外的细胞溶解活性和干扰素-γ(IFN-g)的产生，并增加了体内Reg1DNK-NK 细胞的瘤内积聚，从而减少了依赖IFN-γ的肿瘤生长。Reg1DNK-NK细胞中的转录变化包括IFN-γ 表达、细胞溶解效应物和趋化因子受体CXCR6的升高。IFN-γ诱导髓样细胞上CXCR6配体—CXCL16的表达，进一步促进Reg1DNK-NK细胞的富集。从机制上讲，在白细胞介素(IL)-12和 IL-18刺激后，Regnase-1的敲除增加了其靶点，即转录调节因子OCT2和IkBz的表达，进而由此形成的 OCT2-IkBz-NF-kB复合物会诱导Ifng的转录。人NK细胞中沉默Regnase-1增加了IFNG和POU2F2的表达。我们的研究结果强调了TME中的NK细胞功能障碍，并提出靶向Regnase-1可以增强NK细胞在癌症免疫治疗中的持久活性。
10.Expression of the membrane tetraspanin claudin 18 on cancer cells promotes T lymphocyte infiltration and antitumor immunity in pancreatic cancer
癌细胞中四跨膜蛋白claudin 18的表达可促进胰腺癌中T淋巴细胞的浸润和抗肿瘤免疫
意大利威尼托肿瘤研究所Vincenzo Bronte等研究人员合作
T淋巴细胞浸润较弱的肿瘤对免疫疗法反应较差。我们旨在揭示调节肿瘤环境中T 细胞进入、停滞和激活的恶性肿瘤相关程序。细胞粘附和组织结构程序的差异表达，特别是作为特征基因的膜四跨膜蛋白claudin (CLDN)18将免疫浸润的小鼠胰腺肿瘤与免疫耗竭的小鼠胰腺肿瘤区分开来。在人类胰腺导管腺癌(PDAC) 和非小细胞肺癌中，CLDN18的表达与组织学分化程度和良好的预后呈正相关。细胞表面的CLDN18可促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的增殖，通过肌动蛋白将粘附蛋白ALCAM调集到肿瘤细胞膜的脂质筏上，从而促进CTL与肿瘤细胞的直接接触。这一过程有利于 CTL和CLDN18阳性癌细胞之间形成强大的免疫突触(IS)，从而导致 T细胞活化增加。这些数据揭示了CLDN18在协调T细胞浸润和塑造肿瘤免疫环境方面发挥的免疫作用。
11. An inducible genetic tool to track and manipulate specific microglial states reveals their plasticity and roles in remyelination
一种可诱导遗传工具可追踪和操纵特定小胶质细胞状态
美国华盛顿大学医学院Qingyun Li团队
最近的单细胞 RNA 测序研究揭示了发育和疾病中不同的小胶质细胞状态，包括发育白质中的增殖区域相关小胶质细胞 (PAM) 和各种神经退行性疾病中普遍存在的疾病相关小胶质细胞 (DAM)。PAM 和 DAM 具有相似的核心基因特征。然而，这些小胶质细胞状态的动态性和可塑性程度以及它们的功能意义仍然难以捉摸，部分原因是缺乏特定的工具。在这里，我们生成了一个可诱导的 Cre 驱动系 Clec7a-CreERT2，它以脑实质中的 PAM 和 DAM 为靶标。利用这个工具，我们在发育过程中和几种疾病模型中分析了标记细胞，揭示了 PAM 和 DAM 基因表达的趋同和上下文相关差异。通过长期跟踪，我们展示了小胶质细胞状态的可塑性。最后，我们在脱髓鞘中特异性消耗DAM，揭示了它们在疾病恢复中的作用。总之，我们提供了一种多功能的遗传工具来表征中枢神经系统发育和疾病中的小胶质细胞状态。
12. Isolation of human antibodies against influenza B neuraminidase and mechanisms of protection at the airway interface
乙型流感神经氨酸酶人类抗体的分离及气道界面保护机制
美国范德比尔特大学James E. Crowe等研究人员合作
乙型流感病毒 (IBV) 占了季节性人类流感病毒的很大一部分。我们在此描述了从季节性疫苗接种后个体中分离出可识别 IBV 神经氨酸酶 (NA) 糖蛋白的人类单克隆抗体 (mAb)。竞争结合实验表明，这些抗体识别了两个主要抗原位点。其中一组包括 mAb FluB-393，可广泛抑制IBV NA 唾液酸酶活性，在体内提供预防性保护，并与 NA 的侧角结合。第二组包含活性位点 mAb FluB-400，可在体外广泛抑制 IBV NA 唾液酸酶活性和病毒在原代人呼吸道上皮细胞培养中的复制，并在全身或鼻腔内给药时在体内保护机体免受 IBV 感染。总体而言，这里描述的发现通过展示两种用于预防 IBV 的 mAb 输送途径和识别潜在的 IBV 治疗候选药物，塑造了我们对人类对 IBV NA 糖蛋白的免疫反应的机制理解。
2024年7月，第57卷，第7期，p1443-1712
《Immunity》2024年7月刊共发表article 14篇。
1.Lysosomal endonuclease RNase T2 and PLD exonucleases cooperatively generate RNA ligands for TLR7 activation
溶酶体核酸内切酶 RNase T2 和 PLD 核酸外切酶协同产生 RNA 配体以激活 TLR7
德国慕尼黑慕尼黑大学医院医学二部Veit Hornung团队
Toll 样受体 7 (TLR7) 对于识别 RNA 病毒和启动抗病毒免疫至关重要。 TLR7包含两个识别不同 RNA 降解产物的配体结合口袋：口袋1识别鸟苷，而口袋2识别富含嘧啶的 RNA 片段。我们发现核酸内切酶RNase T2与5' 核酸外切酶PLD3和PLD4一起协同生成TLR7的配体。具体来说，RNase T2产生鸟苷2',3'-环状单磷酸酯封端的RNA 片段。PLD 核酸外切酶活性进一步释放末端2',3'-环单磷酸鸟苷 (2',3'-cGMP) 以接合口袋1，并且还需要为口袋2生成所需的RNA 片段。细胞系和原代细胞中的功能丧失研究证实了PLD活性的关键要求。生化和结构研究表明，PLD酶形成同二聚体，其具有两个对活性很重要的配体结合位点。先前鉴定的与疾病相关的PLD突变体未能形成稳定的二聚体。总之，我们的数据为TLR7检测RNA片段提供了机制基础。
2.The RIPK1 death domain restrains ZBP1- and TRIF-mediated cell death and inflammation
RIPK1死亡结构域抑制ZBP1和TRIF介导的细胞死亡和炎症反应
德国科隆大学Manolis Pasparakis、Juan Lin研究组
RIPK1是一种多功能激酶，可调节细胞死亡和炎症，并与炎症疾病的发病机制有关。RIPK1 以激酶依赖性和激酶非依赖性的方式促进或抑制细胞凋亡，但其潜在机制仍不清楚。本文表明，破坏RIPK1死亡结构域 (DD) 的突变 (R588E) 会导致由ZBP1介导的坏死性凋亡引起的围产期死亡。此外，这些小鼠还会出现产后炎症病理，这是由不依赖坏死性凋亡的TNFR1、TRADD和TRIF信号传导介导的，部分需要RIPK3。我们的生化机制研究表明，ZBP1和TRIF 介导的 RIPK3 激活需要野生型细胞中的 RIPK1 激酶活性，但Ripk1R588E/R588E 细胞中则不需要，这表明DD依赖的RIPK1寡聚化及其与FADD的相互作用决定了ZBP1和TRIF激活RIPK3的机制。总之，这些发现揭示了DD依赖的 RIPK1 信号传导的关键生理作用，这对于调节组织稳态和炎症至关重要。
3. A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death
RIPK1特异性PROTAC降解剂通过增强免疫原性细胞死亡实现强效抗肿瘤活性
英国癌症研究所Pascal Meier和Tencho Tenev共同合作
受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 充当关键的应激哨兵，协调细胞存活、炎症和免疫原性细胞死亡 (ICD)。尽管 RIPK1 的催化功能是触发细胞死亡所必需的，但其非催化支架功能可介导强烈的促存活信号传导。因此，癌细胞可以劫持 RIPK1 来阻止坏死性凋亡并逃避免疫检测。我们生成了一种小分子蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，可选择性降解人类和鼠类 RIPK1。PROTAC 介导的 RIPK1 耗竭会扰乱TNFR1 和 TLR3/4 信号传导中心，从而增强 NF-kB、MAPK 和 IFN 信号的输出。此外，RIPK1 降解同时促进了 RIPK3 激活和坏死性凋亡的诱导。我们进一步证明，RIPK1 降解可增强癌细胞对治疗诱导的 TNF 和干扰素的敏感性，从而增强放射和免疫疗法的免疫刺激作用。这促进了 ICD、抗肿瘤免疫和持久的治疗反应。因此，通过 PROTAC 靶向 RIPK1 成为克服放射或免疫疗法耐药性并增强抗癌疗法的一种有前途的方法。
4. Structural transitions enable interleukin-18 maturation and signaling
结构转变促进白细胞介素-18 成熟和信号传导
美国哈佛大学吴皓等研究人员
几种白细胞介素-1 (IL-1) 家族成员，包括 IL-1b 和 IL-18，需要通过炎症小体相关的胱天蛋白酶处理才能释放其活性。在这里，我们通过低温电子显微镜 (cryo-EM) 揭示了胱天蛋白酶-1 和 pro-IL-18 复合物的两种主要构象。一种构象类似于胱天蛋白酶-4 和 pro-IL-18 的复合物，在活性位点和外部位点都有相互作用（封闭构象），另一种构象仅在活性位点有相互作用（开放构象）。因此，与胱天蛋白酶-4 不同，胱天蛋白酶-1 对 pro-IL-18 的募集和处理对外位点的依赖性小于对活性位点的依赖性。通过核磁共振进行的结构测定揭示了 apo pro-IL-18 的紧凑折叠，它类似于胱天蛋白酶-1 结合的 pro-IL-18，但不同于裂解的 IL-18。 IL-18 受体和 IL-18 结合蛋白的结合位点仅在 pro-IL-18 裂解后的构象变化中形成。这些研究显示了 pro-IL-18 如何被选为 caspase-1 底物，以及其裂解为何是其炎症活性所必需的。
5.Single-cell proteomics and transcriptomics capture eosinophil development and identify the role of IL-5 in their lineage transit amplification
单细胞蛋白质组学和转录组学捕捉嗜酸性粒细胞的发育过程
比利时列日大学Christophe J. Desmet研究组
尽管使用了针对促嗜酸性粒细胞增多症的细胞因子白细胞介素 (IL)-5 或其受体 IL-5Ra 的生物疗法，但与其他免疫细胞相比，嗜酸性粒细胞的活动、发生和谱系扩增机制尚未得到很好的解决。我们结合了单细胞蛋白质组学和转录组学，并生成了转基因 IL-5Ra 小鼠，以重新研究嗜酸性粒细胞生成。我们协调了人类和小鼠嗜酸性粒细胞生成，并提供了在嗜酸性粒细胞成熟过程中的不同阶段的广泛的细胞表面免疫表型和转录组。我们利用这些资源表明 IL-5 通过转运扩增促进了嗜酸性粒细胞谱系扩增，而其缺失或中和不会损害嗜酸性粒细胞成熟。根据我们的结果，我们还表明，干扰素反应因子 8 被认为是骨髓生成的重要促进剂，但对嗜酸性粒细胞生成本质上并非是必需的。因此，这项工作为理解嗜酸性粒细胞的个体发育、当前精准治疗的影响以及健康和疾病中嗜酸性粒细胞发育和数量的调节提供了资源、方法和见解
6.Progenitors of distinct lineages shape the diversity of mature type 2 conventional dendritic cells
不同谱系的祖细胞形成成熟的2型常规树突状细胞的多样性
华盛顿大学医学院Marco Colonna研究组
传统树突状细胞 (cDC) 是抗原呈递细胞，由 cDC1 和 cDC2 组成，分别负责幼稚 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的启动。最近的研究揭示了 cDC2 的异质性，并确定了除常见树突状细胞祖细胞 (CDP) 之外的各种 cDC2 祖细胞，暗示了不同的 cDC2 谱系。通过生成 Cd300ciCre-hCD2R26tdTomato 报告小鼠，我们确定了一种骨髓 pro-cDC2 祖细胞，它在体外和体内专门产生 cDC2。单细胞分析和多参数流式细胞术表明，pro-cDC2 包含髓系衍生的 pre-cDC2 和淋巴系衍生的浆细胞样树突状细胞 (pDC) 样前体，它们分化为转录收敛的 cDC2 表型。Cd300c 追踪的 cDC2 具有与 Ms4a3CreR26tdTomato 谱系追踪的 DC3（一种通过 CDP 传递的单核细胞-DC 祖细胞 (MDP) 衍生子集）相比不同的转录组谱、表型和组织分布。Cd300c 追踪的 cDC2 减少的小鼠对 T 细胞依赖性抗原的体液反应受损。我们得出结论，不同谱系的祖细胞塑造了成熟 cDC2 在组织中的多样性。因此，个体发育可能会影响组织免疫反应。
7.The tissue-resident regulatory T cell pool is shaped by transient multi-tissue migration and a conserved residency program
组织驻留调节性T细胞库是由短暂的多组织迁移和保守的驻留程序所形成
英国剑桥大学Adrian Liston课题组
组织是许多重要免疫反应的发生场所，但免疫系统在这些部位是如何受到控制仍不明确。最近的研究发现，非淋巴组织中的 Foxp3+ 调节性 T (Treg) 细胞与淋巴 Treg 细胞相比具有独特的特征。然而，组织 Treg 细胞在全身各组织中的整体性尚未被全面研究过。在这里，我们对全身非淋巴器官中的 Treg 细胞群进行了系统分析，揭示了这些细胞共同的表型、短暂的驻留期和共同的分子依赖性。来自不同非淋巴器官的组织 Treg 细胞共享 T 细胞受体 (TCR) 序列，具有驱动多组织 Treg 细胞进入的功能能力，并且在组织归巢方面与组织无关。总之，这些结果表明，除肠道外，大多数非淋巴器官中的组织驻留 Treg 细胞池主要由广泛的自反应性 Treg 细胞组成，其特征是短暂的多组织迁移。这项研究表明，共同的调节机制可能允许泛组织 Treg 细胞维护全身的体内平衡。
8.Deficiency of CBL and CBLB ubiquitin ligases leads to hyper T follicular helper cell responses and lupus by reducing BCL6 degradation
CBL 和 CBLB 泛素连接酶缺乏会通过减少 BCL6 降解导致 T 滤泡辅助细胞反应亢进和狼疮
加拿大蒙特利尔临床研究所Hua Gu等研究人员合作
最近的证据表明，系统性红斑狼疮 (SLE) 患者存在高 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞反应；然而，导致高 Tfh 细胞反应的分子机制以及它们是否会导致 SLE 尚不清楚。我们发现 SLE 患者的 CD4+ T 细胞下调了两种泛素连接酶，即 Casitas B系淋巴瘤（CBL）和CBL样蛋白（CBLs）。T 细胞特异性 CBLs 缺陷小鼠会出现高 Tfh 细胞反应和 SLE，而在突变小鼠中阻断Tfh细胞发育足以预防SLE。SLE Tfh细胞中诱导型共刺激分子（ICOS）上调，其信号传导通过分子伴侣介导的自噬 (CMA) 减弱 BCL6 降解来增加 BCL6。相反，CBLs 通过泛素化 ICOS 来抑制 BCL6 表达。阻断 BCL6 降解足以增强 Tfh 细胞反应。因此，CBLs 表达受损是 SLE 患者普遍存在的一种风险特征，是导致 Tfh 细胞反应亢进和 SLE 的原因。ICOS-CBLs 轴可能是治疗 SLE 的一个靶点。
9.Opposing effects of pre-existing antibody and memory T cell help on the dynamics of recall germinal centers
预先存在的抗体和记忆 T 细胞的相反作用有助于回忆生发中心的动态
美国洛克菲勒大学Gabriel D. Victora研究组
再次接触抗原会产生大量抗体反应并驱动次级生发中心 (GC) 的形成。小鼠的记忆 GC 几乎完全由幼稚 B 细胞组成，而记忆抗体则绝大多数来自记忆 B 细胞。在这里，我们检查了细胞和血清区室之间的这种划分。用相同抗原重复免疫后，记忆 GC 的四聚体分析显示这些结构中的 B 细胞结合抗原的能力显著下降。用病毒变异蛋白加强免疫，或通过条件性敲除Prdm1来遗传性地消除初级抗体分泌细胞可恢复记忆 GC 中的抗原结合，表明预先存在的抗体抑制了 GC 回忆反应。在 B 细胞和 T 细胞特异性分离的半抗原载体实验中，记忆 T 细胞的辅助作用允许无法检测到抗原结合的B细胞进入GCs。因此，抗体介导的反馈作用引导 GC B 细胞远离先前的靶向表位，并能够特定靶向变异表位，这对疫苗接种方案具有重要影响。
10. CXCL16-dependent scavenging of oxidized lipids by islet macrophages promotes differentiation of pathogenic CD8+ T cells in diabetic autoimmunity
胰岛巨噬细胞对氧化脂的CXCL16依赖性清除促进致病性CD8+ T细胞的分化
美国华盛顿大学医学院Wan Xiaoxiao研究组
胰腺胰岛微环境具有高度氧化性，使 b 细胞易受自身炎症损伤。在这里，我们研究了胰岛驻留巨噬细胞在引发 1 型糖尿病的自身免疫攻击中的作用。无论是否存在自身免疫倾向，胰岛巨噬细胞都高度表达 CXCL16，这是一种趋化因子和氧化低密度脂蛋白 (OxLDL) 的清道夫受体。在非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠中敲除CXCL16可抑制自身免疫性糖尿病的发展。从机制上讲，CXCL16缺乏会损害胰岛巨噬细胞对 OxLDL 的清除，导致 OxLDL 在胰腺胰岛中积聚，并大幅减少胰岛内具有增殖和效应特征的瞬时 (Texint) CD8+ T 细胞。Texint 细胞易受氧化应激影响，并因铁死亡而减少； PD-1 阻断可挽救该细胞群的死亡，并逆转NOD.CXCL16-/-小鼠的糖尿病抵抗力。因此，胰腺胰岛中的 OxLDL 清除促进了致病性 CD8+ T 细胞的分化，这一范例表明，组织稳态过程可能会促进易感个体的自身免疫发病机制。
11.Microbiota dictate T cell clonal selection to augment graft-versus-host disease after stem cell transplantation
微生物群决定T细胞克隆选择以增强干细胞移植后的移植物抗宿主病能力
美国弗雷德哈钦森癌症中心Geoffrey R. Hill和Albert C. Yeh共同合作
同种异体 T 细胞扩增是移植物抗宿主病 (GVHD) 的主要决定因素，目前的主流观点认为这是由供体和受体之间的组织相容性抗原差异所驱动的。该范式代表了一个封闭的遗传系统，其中供体 T 细胞与肽主要组织相容性复合体 (MHC) 相互作用，但由于 T 细胞库稀疏，克隆分析仍然具有挑战性。我们开发了一个贝叶斯模型，使用小鼠干细胞移植系统中供体和受体 T 细胞受体 (TCR) 频率来定义基因相同的供体-受体对中 T 细胞克隆的有限共同扩增。供体 CD4+ T 细胞克隆型的一个子集在相同的受体中存在差异扩增，并且依赖于微生物群。微生物群特异性 T 细胞增强了 GVHD 致死率，并且可以在同种异体反应期间靶向胃肠道上皮呈递的微生物抗原。微生物群作为同源抗原的来源，有助于克隆型 T 细胞扩增和诱导与供体-受体遗传无关的 GVHD。
12. Metabolic coordination between skin epithelium and type 17 immunity sustains chronic skin inflammation
皮肤上皮与17型免疫之间的代谢协调可维持慢性皮肤炎症
美国纽约大学Shruti Naik研究组
炎症性上皮疾病是由免疫和上皮细胞同时失调引起的。这两个失调的细胞区室如何同时维持其高代谢需求尚不清楚。单细胞和空间转录组学 (ST) 以及免疫荧光显示，IL-17 信号下游的缺氧诱导因子 1a (HIF1a) 驱动了银屑病上皮重塑。在人体银屑病病灶的体外模型中阻断HIF1α会损害糖酵解，并模拟抗IL-17疗法的效果。在小鼠皮肤炎症模型中，表皮HIF1a 或其靶基因葡萄糖转运蛋白 1 的特异性缺失改善了表皮、免疫、血管和神经元病理。从机制上讲，糖酵解自主促进上皮病理并增强乳酸生成，从而增强 γδ T17 细胞反应。 RORgt 驱动的乳酸生成酶或乳酸转运蛋白的基因缺失或药理学抑制可减弱体内上皮病理和 IL-17A 表达。我们的研究结果确定了上皮和免疫区室之间的代谢层次以及维持炎症疾病的代谢过程的协调。
13.Longitudinal humoral analysis in RSV-infected infants identifies pre-existing RSV strain-specific G and evolving cross-reactive F antibodies
分析发现预先存在的RSV特异性G抗体和演变中的交叉反应F抗体
美国麻省理工学院和哈佛大学Galit Alter，美国孟菲斯圣犹达儿童研究医院Asuncion Mejias和Octavio Ramilo共同合作
呼吸道合胞病毒 (RSV) 是婴儿下呼吸道感染 (LRTI) 和住院的最常见原因之一。然而，婴儿的免疫控制机制仍未完全了解。对 2 岁以下患有轻度（门诊）或重度（住院）RSV 疾病的儿童进行针对附着 (G) 和融合 (F) 蛋白的抗体分析，表明 RSV 特异性免疫存在显着的年龄依赖性差异。母体抗体在生命的前 3 个月内可检测到，随后在 3 至 6 个月之间出现较长的免疫脆弱期，并在 6 个月大后快速发展为FcgR 募集免疫。与健康对照组相比，急性病住院儿童表现出较低的 G 特异性抗体水平。随着疾病的消退，RSV 感染的婴儿产生了广泛的功能性 RSV 菌株特异性 G 反应并发展出交叉反应性 F 反应，而母体印记最小。这些数据表明，RSV G 特异性功能性体液保护与年龄无关，并且 RSV F 特异性功能性免疫随着疾病消退而演变。
14.The brain microvasculature is a primary mediator of interferon-α neurotoxicity in human cerebral interferonopathies
脑微血管是人类脑干扰素病中干扰素-α神经毒性的主要介质
澳大利亚悉尼大学Markus J. Hofer和英国爱丁堡大学David P.J. Hunt共同合作
艾卡迪-戈特雷综合征 (AGS) 是一种自身炎症性疾病，其特征是干扰素 (IFN)a 产生异常。AGS 发病的主要原因是脑部疾病，但神经毒性 IFN-a 的主要来源和靶点仍不清楚。在这里，我们证明了大脑是 AGS 中神经毒性 IFN-a 的主要来源，并通过小鼠中星形胶质细胞驱动的 Ifna1 错误表达证实了脑内 IFN-a 的神经毒性。使用单细胞 RNA 测序，我们证明了脑内内皮细胞内的 IFN-a 激活受体 (IFNAR) 信号传导会导致与 AGS 患者中观察到的类似的独特脑小血管疾病。磁共振成像 (MRI) 和单分子 ELISA 揭示中枢而非外周 IFN-a 是人类微血管疾病的主要决定因素。小鼠内皮细胞 Ifnar1敲除可挽救微血管疾病，阻止弥漫性脑病的发展，并延长寿命。这些结果确定脑微血管是 AGS 中 IFN-a 神经毒性的主要介质，代表了治疗干预的可行目标。
汇报人：郝智贞
导师：刘峰、刘吉峰
审核：王肖宇、任建君
