【Cell】2024年2-3月刊论文导读

期刊介绍：

Cell是Cell Press细胞出版社旗下的旗舰刊，创办于1974年，由Elsevier公司出版发行。这是一本多学科期刊，包括但不限于细胞生物学、分子生物学、神经科学、免疫学、病毒学和微生物学、癌症、人类遗传学、系统生物学、信号传导和疾病机制和疾病治疗。该期刊为双周刊，最新影响因子为64.5。

Volume 187, Issue 5, Pages 1017-1314 (29 February 2024)

在2024年2月下旬，Cell共发表文章20篇，其中包括4篇Review article，2篇Letter，1篇Preview，9篇article，3篇Resources，1篇Editorial。

1.Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles

小鼠卵母细胞将聚集的蛋白质隔离在可以降解蛋白的超级细胞器中

• 西班牙巴塞罗那科学技术研究所，基因组调控中心（CRG），地址：Dr. Aiguader 88，08003巴塞罗那

• 德国哥廷根市，哥廷根多学科科学研究所，减数分裂系，邮编：37077

• 西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学（UPF）

• 西班牙巴塞罗那，ICREA，地址：Pg. Lluís Companys 23，邮编：08010

• 德国哥廷根市，哥廷根大学，多尺度生物成像卓越集群：“从分子机器到可兴奋细胞网络”，邮编：37077

Summary

Oocytes are among the longest-lived cells in the body and need to preserve their cytoplasm to support proper embryonic development. Protein aggregation is a major threat for intracellular homeostasis in long-lived cells. How oocytes cope with protein aggregation during their extended life is unknown. Here, we find that mouse oocytes accumulate protein aggregates in specialized compartments that we named endolysosomal vesicular assemblies (ELVAs). Combining live-cell imaging, electron microscopy, and proteomics, we found that ELVAs are non-membrane-bound compartments composed of endolysosomes, autophagosomes, and proteasomes held together by a protein matrix formed by RUFY1. Functional assays revealed that in immature oocytes, ELVAs sequester aggregated proteins, including TDP-43, and degrade them upon oocyte maturation. Inhibiting degradative activity in ELVAs leads to the accumulation of protein aggregates in the embryo and is detrimental for embryo survival. Thus, ELVAs represent a strategy to safeguard protein homeostasis in long-lived cells.

摘要

卵母细胞是体内寿命最长的细胞之一，需要保留其细胞质以支持正常的胚胎发育。蛋白质聚集是长寿细胞内部稳态的主要威胁。卵母细胞在其延长的寿命期间如何应对蛋白质聚集尚不清楚。

在这项研究中，我们发现小鼠卵母细胞在一种我们称之为内溶酶体囊泡组装体（ELVAs）的特殊区域中积累蛋白质聚集物。通过结合活细胞成像、电子显微镜和蛋白质组学，我们发现ELVAs是由内溶酶体、自噬体和蛋白酶体组成的非膜结合的区室，这些区室通过RUFY1形成的蛋白质基质结合在一起。

功能性分析表明，在未成熟的卵母细胞中，ELVAs可以包围聚集的蛋白质，包括TDP-43，并在卵母细胞成熟时对其进行降解。抑制ELVAs的降解活性会导致胚胎中蛋白质聚集积累，并对胚胎的生存造成损害。

因此，ELVAs代表了一种在长寿细胞中维护蛋白质稳态的策略。

2.Cryo-EM structures of the plant plastid-encoded RNA polymerase

植物质体编码 的RNA 聚合酶的冷冻电镜结构

• 中国科学院上海植物生理生态研究所，中国科学院植物分子生命科学卓越中心，合成生物学重点实验室，植物设计重点实验室，地址：中国上海市200032

• 河南大学生命科学学院，作物逆境适应与改良国家重点实验室，地址：中国河南省开封市475004

• 华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室，地址：中国湖北省武汉市430070

• 中国科学院大学，地址：中国北京市100049

• 中国科学院上海植物生理生态研究所，中国科学院植物分子生命科学卓越中心，上海植物逆境生物学中心，地址：中国上海市200032

Summary

Chloroplasts are green plastids in the cytoplasm of eukaryotic algae and plants responsible for photosynthesis. The plastid-encoded RNA polymerase (PEP) plays an essential role during chloroplast biogenesis from proplastids and functions as the predominant RNA polymerase in mature chloroplasts. The PEP-centered transcription apparatus comprises a bacterial-origin PEP core and more than a dozen eukaryotic-origin PEP-associated proteins (PAPs) encoded in the nucleus. Here, we determined the cryo-EM structures of Nicotiana tabacum (tobacco) PEP-PAP apoenzyme and PEP-PAP transcription elongation complexes at near-atomic resolutions. Our data show the PEP core adopts a typical fold as bacterial RNAP. Fifteen PAPs bind at the periphery of the PEP core, facilitate assembling the PEP-PAP supercomplex, protect the complex from oxidation damage, and likely couple gene transcription with RNA processing. Our results report the high-resolution architecture of the chloroplast transcription apparatus and provide the structural basis for the mechanistic and functional study of transcription regulation in chloroplasts.

摘要

叶绿体是真核藻类和植物细胞质中的绿色质体，负责进行光合作用。质体编码的RNA聚合酶（PEP）在原始质体形成叶绿体的过程中发挥着重要作用，并在成熟叶绿体中充当主要的RNA聚合酶。PEP为中心的转录装置由细菌起源的PEP核心和超过十几个由细胞核编码的真核起源的PEP相关蛋白（PAPs）组成。

在这里，我们确定了烟草（Nicotiana tabacum）PEP-PAP脱辅基酶和PEP-PAP转录延伸复合物的冷冻电镜结构，分辨率接近原子级。我们的数据显示，PEP核心采用了类似于细菌RNA聚合酶的典型折叠结构。十五个PAPs结合在PEP核心的外围，促进PEP-PAP超复合物的组装，保护复合物免受氧化损伤，并可能将基因转录与RNA加工耦合起来。

我们的结果报道了叶绿体转录装置的高分辨率结构，并为叶绿体中转录调控的机制和功能研究提供了结构基础。

3.Structure of the plant plastid-encoded RNA polymerase

植物质体编码的RNA聚合酶的结构

• 英国诺里奇研究园约翰·因尼斯中心生物化学与代谢系，地址：NR4 7UH，诺里奇，英国

• 英国诺里奇研究园东安格利亚大学生物科学学院，地址：NR4 7TJ，诺里奇，英国

• 英国哈维尔科学与创新园区钻石光源电子生物成像中心（eBIC），地址：OX11 0DE，迪德科特，英国

• 澳大利亚新南威尔士大学生命与环境科学学院，地址：NSW 2050，悉尼，澳大利亚

Summary

Chloroplast genes encoding photosynthesis-associated proteins are predominantly transcribed by the plastid-encoded RNA polymerase (PEP). PEP is a multi-subunit complex composed of plastid-encoded subunits similar to bacterial RNA polymerases (RNAPs) stably bound to a set of nuclear-encoded PEP-associated proteins (PAPs). PAPs are essential to PEP activity and chloroplast biogenesis, but their roles are poorly defined. Here, we present cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of native 21-subunit PEP and a PEP transcription elongation complex from white mustard (Sinapis alba). We identify that PAPs encase the core polymerase, forming extensive interactions that likely promote complex assembly and stability. During elongation, PAPs interact with DNA downstream of the transcription bubble and with the nascent mRNA. The models reveal details of the superoxide dismutase, lysine methyltransferase, thioredoxin, and amino acid ligase enzymes that are subunits of PEP. Collectively, these data provide a foundation for the mechanistic understanding of chloroplast transcription and its role in plant growth and adaptation.

摘要

编码光合作用相关蛋白的叶绿体基因主要由质粒编码的RNA聚合酶（PEP）转录。PEP是一个多亚基复合物，由类似于细菌RNA聚合酶（RNAPs）的质体编码亚基组成并稳定地结合在一组核编码的PEP相关蛋白（PAPs）上。PAPs对于PEP的活性和叶绿体的生物合成至关重要，但它们的作用尚未明确。

在这里，我们展示了白芥子（Sinapis alba）中的天然21-亚基PEP和PEP转录延伸复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构。我们发现PAPs包裹着核心聚合酶，形成了广泛的相互作用，这些相互作用可能促进了复合物的组装和稳定。在延伸过程中，PAPs与转录泡下游的DNA以及新生mRNA相互作用。这些模型揭示了超氧化物歧化酶、赖氨酸甲基转移酶、硫氧还蛋白和氨基酸连接酶等酶作为PEP亚基的的详细结构信息。总的来说，这些数据为理解叶绿体转录的机制以及其在植物生长和适应中的作用提供了基础。

4.Structural mechanisms of α7 nicotinic receptor allosteric modulation and activation

α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节和激活的结构机制

• 德克萨斯大学西南医学中心分子生物物理学研究生项目，美国德克萨斯州达拉斯75390

• 加利福尼亚大学圣地亚哥分校神经生物学系，美国加利福尼亚州拉霍亚92093

• 斯特拉斯堡大学化学研究所，法国斯特拉斯堡75015

• 梅奥诊所医学院生理学与生物医学工程系受体生物学实验室，美国明尼苏达州罗切斯特55902

• 梅奥诊所医学院分子药理学与实验治疗系，美国明尼苏达州罗切斯特55902

• 梅奥诊所医学院神经内科系，美国明尼苏达州罗切斯特55902

• 巴黎法国文理学院神经科学系，法国巴黎75015

• 东北大学药学系，美国马萨诸塞州波士顿02115

• 德克萨斯大学西南医学中心神经科学系，美国德克萨斯州达拉斯75390

Summary

The α7 nicotinic acetylcholine receptor is a pentameric ligand-gated ion channel that plays an important role in cholinergic signaling throughout the nervous system. Its unique physiological characteristics and implications in neurological disorders and inflammation make it a promising but challenging therapeutic target. Positive allosteric modulators overcome limitations of traditional α7 agonists, but their potentiation mechanisms remain unclear. Here, we present high-resolution structures of α7-modulator complexes, revealing partially overlapping binding sites but varying conformational states. Structure-guided functional and computational tests suggest that differences in modulator activity arise from the stable rotation of a channel gating residue out of the pore. We extend the study using a time-resolved cryoelectron microscopy (cryo-EM) approach to reveal asymmetric state transitions for this homomeric channel and also find that a modulator with allosteric agonist activity exploits a distinct channel-gating mechanism. These results define mechanisms of α7 allosteric modulation and activation with implications across the pentameric receptor superfamily.

摘要

α7烟碱型乙酰胆碱受体是一种五聚体配体门控离子通道，在整个神经系统中的胆碱能信号传导中起着重要作用。其独特的生理特性以及在神经系统疾病和炎症中的潜在影响使其成为一个具有前景但也充满挑战的治疗靶点。正向变构调节剂克服了传统α7激动剂的局限性，但它们的机制目前尚不清楚。

在这里，我们呈现了α7-调节剂复合物的高分辨率结构，揭示了部分重叠但具有不同构象状态的结合位点。基于结构的功能和计算测试表明，调节剂活性的差异源于通道门控残基稳定地旋转出孔道。我们利用时间分辨冷冻电镜（cryo-EM）方法扩展了这项研究，揭示了这种同源通道的非对称状态转变，同时还发现了一种具有变构激动剂活性的调节剂利用了一种独特的通道门控机制。

这些结果定义了α7的变构调节和激活机制，并对五聚体受体超家族具有重要意义。

5.Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis

含有两个多不饱和脂肪酰基尾的磷脂类物质促进铁死亡

• 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学化学系，地址：NY 10027，USA

• 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学质谱核心设施，地址：NY 10027，USA

• 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学生物科学系，地址：NY 10027，USA

• 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心蛋白质组学与大分子晶体学共享资源，地址：NY 10032，USA

• 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心癌症遗传学研究所，病理学与细胞生物学系，赫伯特·欧文综合癌症中心，沃格洛斯医学院，地址：NY 10032，USA

• 美国纽约州纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心细胞生物学项目，地址：NY 10065，USA

• 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心病理学与细胞生物学系，赫伯特·欧文综合癌症中心，沃格洛斯医学院，地址：NY 10032，USA

Summary

Phospholipids containing a single polyunsaturated fatty acyl tail (PL-PUFA1s) are considered the driving force behind ferroptosis, whereas phospholipids with diacyl-PUFA tails (PL-PUFA2s) have been rarely characterized. Dietary lipids modulate ferroptosis, but the mechanisms governing lipid metabolism and ferroptosis sensitivity are not well understood. Our research revealed a significant accumulation of diacyl-PUFA phosphatidylcholines (PC-PUFA2s) following fatty acid or phospholipid treatments, correlating with cancer cell sensitivity to ferroptosis. Depletion of PC-PUFA2s occurred in aging and Huntington’s disease brain tissue, linking it to ferroptosis. Notably, PC-PUFA2s interacted with the mitochondrial electron transport chain, generating reactive oxygen species (ROS) for initiating lipid peroxidation. Mitochondria-targeted antioxidants protected cells from PC-PUFA2-induced mitochondrial ROS (mtROS), lipid peroxidation, and cell death. These findings reveal a critical role for PC-PUFA2s in controlling mitochondria homeostasis and ferroptosis in various contexts and explain the ferroptosis-modulating mechanisms of free fatty acids. PC-PUFA2s may serve as diagnostic and therapeutic targets for modulating ferroptosis.

摘要

含有单个多不饱和脂肪酰基尾的磷脂类物质（PL-PUFA1s）被认为是促进铁死亡的主要驱动力，而含有二酰基-PUFA尾的磷脂类物质（PL-PUFA2s）很少被表征。膳食中的脂质可以调节铁死亡，但调控脂质代谢和铁死亡敏感性的机制尚不清楚。

我们的研究发现，经脂肪酸或磷脂类物质处理后，细胞二酰基-PUFA磷脂酰胆碱（PC-PUFA2s）显著积累，其与癌细胞对铁死亡的敏感性相关。此外，PC-PUFA2 的消耗亦发生在衰老和亨廷顿病脑组织中，提示其与铁死亡密切有关。

值得注意的是，PC-PUFA2与线粒体电子传递链相互作用，产生活性氧（ROS），从而引发脂质过氧化反应。靶向线粒体的抗氧化剂可保护细胞免受PC-PUFA2诱导的线粒体ROS（mtROS）及脂质过氧化的破坏。

这些发现揭示了PC-PUFA2在不同环境下控制线粒体稳态和铁死亡的关键作用，并解释了游离脂肪酸调节铁死亡的机制，提示PC-PUFA2可能作为调节铁死亡的诊断和治疗靶点。

6.High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota

抗生素介导的肠道微生物群中梭状芽孢杆菌减少后，高脂饮食会导致山梨醇不耐受

美国加利福尼亚大学戴维斯分校医学院医学微生物学和免疫学系，地址：One Shields Ave, Davis, CA 95616, USA

2.美国劳伦斯伯克利国家实验室环境基因组与系统生物学部门，地址：Berkeley, CA 94720, USA

3.美国加利福尼亚大学戴维斯分校食品科学与技术系，地址：Davis, CA 95616, USA

4.日本北里大学兽医学院兽医公共卫生实验室，地址：Towada, Japan

5.美国加利福尼亚大学旧金山分校微生物学与免疫学系，地址：San Francisco, CA 94143, USA

6.Chan Zuckerberg Biohub-San Francisco，地址：San Francisco, CA 94158, USA

Summary

Carbohydrate intolerance, commonly linked to the consumption of lactose, fructose, or sorbitol, affects up to 30% of the population in high-income countries. Although sorbitol intolerance is attributed to malabsorption, the underlying mechanism remains unresolved. Here, we show that a history of antibiotic exposure combined with high fat intake triggered long-lasting sorbitol intolerance in mice by reducing Clostridia abundance, which impaired microbial sorbitol catabolism. The restoration of sorbitol catabolism by inoculation with probiotic Escherichia coli protected mice against sorbitol intolerance but did not restore Clostridia abundance. Inoculation with the butyrate producer Anaerostipes caccae restored a normal Clostridia abundance, which protected mice against sorbitol-induced diarrhea even when the probiotic was cleared. Butyrate restored Clostridia abundance by stimulating epithelial peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ) signaling to restore epithelial hypoxia in the colon. Collectively, these mechanistic insights identify microbial sorbitol catabolism as a potential target for approaches for the diagnosis, treatment, and prevention of sorbitol intolerance.

摘要

碳水化合物不耐受性，通常与乳糖、果糖或山梨醇的摄入有关，高收入国家中高达30％的人口受其影响。尽管山梨醇不耐受性归因于吸收不良，但其潜在机制仍不清楚。

在这里，我们表明，抗生素暴露史结合高脂饮食可通过减少肠道梭状芽孢杆菌的丰度，损害微生物对山梨醇的分解代谢，从而在小鼠中触发长期的山梨醇不耐受。

通过接种益生菌大肠杆菌可恢复山梨醇的分解代谢，并保护小鼠免受山梨醇不耐受的影响，但并不能恢复梭状芽孢杆菌的丰度。

接种产生丁酸盐的厌氧丝状芽孢杆菌可恢复正常的梭状芽孢杆菌的丰度，即使在益生菌清除后也能保护小鼠免受山梨醇引起的腹泻影响。丁酸盐通过刺激上皮过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）信号传导以恢复结肠上皮缺氧状态，从而恢复了梭状芽孢杆菌的丰度。

总的来说，这些机制揭示了微生物的山梨醇代谢可作为诊断、治疗和预防山梨醇不耐受性的潜在靶点。

7.A cryptic plasmid is among the most numerous genetic elements in the human gut

一种隐性质粒是人类肠道中最丰富的遗传元素之一

1.芝加哥大学微生物学委员会，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

2.芝加哥大学杜克索斯家庭研究所，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

3.芝加哥大学医学院，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

4.芝加哥大学微生物学系，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

5.芝加哥大学生物物理科学研究生项目，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

6.特拉华大学生物信息学与计算生物学中心，美国特拉华州纽瓦克

7.哥伦比亚大学系统生物学系，美国纽约州纽约市10032号

8.芝加哥大学生物化学系，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

9.芝加哥大学丰田技术研究所，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

10.芝加哥大学普里兹克分子工程学院，美国伊利诺伊州芝加哥市60637号

11.苏黎世联邦理工学院，生物学系，微生物学研究所和瑞士生物信息学研究所，瑞士苏黎世市8093号

12.威斯康星大学密尔沃基分校淡水科学学院，美国威斯康星州密尔沃基市53204号

13.华盛顿大学生物统计学系，美国华盛顿州西雅图市98195号

14.海洋生物实验室，美国马萨诸塞州伍德斯霍尔02543号

15.阿尔弗雷德·韦格纳海洋极地与海洋研究中心，德国不来梅州布雷梅哈芬27570号

16.老布伦瑞克大学海洋环境化学与生物学研究所，德国老布伦瑞克州老布伦瑞克市26129号

17.马克斯·普朗克海洋微生物学研究所，德国不来梅州不来梅市28359号

18.海洋生物多样性赫尔姆霍兹研究所，德国老布伦瑞克州老布伦瑞克市26129号

Summary

Plasmids are extrachromosomal genetic elements that often encode fitness-enhancing features. However, many bacteria carry “cryptic” plasmids that do not confer clear beneficial functions. We identified one such cryptic plasmid, pBI143, which is ubiquitous across industrialized gut microbiomes and is 14 times as numerous as crAssphage, currently established as the most abundant extrachromosomal genetic element in the human gut. The majority of mutations in pBI143 accumulate in specific positions across thousands of metagenomes, indicating strong purifying selection. pBI143 is monoclonal in most individuals, likely due to the priority effect of the version first acquired, often from one’s mother. pBI143 can transfer between Bacteroidales, and although it does not appear to impact bacterial host fitness in vivo, it can transiently acquire additional genetic content. We identified important practical applications of pBI143, including its use in identifying human fecal contamination and its potential as an alternative approach to track human colonic inflammatory states.

摘要

质粒是染色体外的遗传元素，通常编码有助于适应性的特征。然而，许多细菌携带有“隐蔽”质粒，这些质粒并不具备明显的有益功能。。

我们发现了一种这样的隐性质粒，命名为pBI143，它在目前的工业化肠道微生物组中普遍存在，数量是crAssphage的14倍，后者目前被认为是人类肠道中最丰富的染色体外遗传元素。在数千个宏基因组中，pBI143中的大多数突变都在特定位置上积累，这表明其存在强烈的纯化选择。在大多数个体中，pBI143是单克隆的，这可能是因为首先获得的质粒具有优先效应，通常是来自个体的母亲。

pBI143可以在拟杆菌目之间转移，虽然在体内看不到对细菌宿主健康的影响，但它可使其暂时获取额外的遗传物质。

我们确定了pBI143的重要实际应用，包括用于识别人类粪便污染，以及作为追踪人类结肠炎症状态的替代方法的潜力。

8.The CARD8 inflammasome dictates HIV/SIV pathogenesis and disease progression

CARD8炎症小体决定了HIV/SIV的发病机制和疾病进展

1.华盛顿大学医学院感染病学系，圣路易斯，美国

2.艾默里大学医学院病理学与实验医学系，亚特兰大，美国

3.艾默里大学艾默里国家灵长类动物研究中心微生物学与免疫学部，亚特兰大，美国

4.贝勒医学院人类基因组测序中心和分子与人类遗传学系，休斯顿，美国

5.坦普尔大学刘易斯卡茨医学院微生物学、免疫学与炎症中心，神经病毒学与基因编辑中心，费城，美国

6.华盛顿大学医学院安德鲁·M.和简·M.伯斯基人类免疫学与免疫治疗项目中心，圣路易斯，美国

Summary

While CD4+ T cell depletion is key to disease progression in people living with HIV and SIV-infected macaques, the mechanisms underlying this depletion remain incompletely understood, with most cell death involving uninfected cells. In contrast, SIV infection of “natural” hosts such as sooty mangabeys does not cause CD4+ depletion and AIDS despite high-level viremia. Here, we report that the CARD8 inflammasome is activated immediately after HIV entry by the viral protease encapsulated in incoming virions. Sensing of HIV protease activity by CARD8 leads to rapid pyroptosis of quiescent cells without productive infection, while T cell activation abolishes CARD8 function and increases permissiveness to infection. In humanized mice reconstituted with CARD8-deficient cells, CD4+ depletion is delayed despite high viremia. Finally, we discovered loss-of-function mutations in CARD8 from “natural hosts,” which may explain the peculiarly non-pathogenic nature of these infections. Our study suggests that CARD8 drives CD4+ T cell depletion during pathogenic HIV/SIV infections.

摘要

虽然CD4+ T细胞耗竭对HIV感染者和SIV感染猕猴的疾病进展至关重要，但导致这种耗竭的机制尚不清楚，大多数细胞死亡涉及未被感染细胞。相比之下，SIV感染的“天然”宿主，如黑猕猴，尽管其病毒血症水平很高，但不会导致CD4+细胞耗竭和艾滋病。

在这里，我们报告称，在HIV进入细胞后，CARD8炎性小体立即被封装在病毒颗粒中的病毒蛋白酶激活。CARD8被HIV蛋白酶激活后将导致休眠细胞的快速焦亡，而这些细胞并未发生生产性感染，而T细胞的激活则会消除CARD8的功能但增加了对感染的易感性。

在CARD8缺陷的人源化小鼠中，尽管病毒血症水平很高，但CD4+耗竭被延迟。最后，我们在“自然宿主”发现了CARD8的功能丧失突变，这可能解释了这些感染的非致病性特性。

我们的研究表明，CARD8在致病性HIV/SIV感染期间驱动CD4+ T细胞耗竭。

9.Selection of epigenetically privileged HIV-1 proviruses during treatment with panobinostat and interferon-α2a

帕比司他和干扰素-α2a治疗期间表观遗传学优势HIV-1病毒的选择

• 美国马萨诸塞州剑桥市，Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard，邮编02139

• 美国马萨诸塞州波士顿市，哈佛医学院布里格姆和妇女医院感染病科，邮编02115

• 美国马萨诸塞州波士顿市，马萨诸塞州总医院感染病科，邮编02114

• 美国宾夕法尼亚州费城市，宾夕法尼亚大学微生物学系，邮编19104

• 美国马萨诸塞州波士顿市，马萨诸塞州总医院心脏病学科，邮编02114

Summary

CD4+ T cells with latent HIV-1 infection persist despite treatment with antiretroviral agents and represent the main barrier to a cure of HIV-1 infection. Pharmacological disruption of viral latency may expose HIV-1-infected cells to host immune activity, but the clinical efficacy of latency-reversing agents for reducing HIV-1 persistence remains to be proven. Here, we show in a randomized-controlled human clinical trial that the histone deacetylase inhibitor panobinostat, when administered in combination with pegylated interferon-α2a, induces a structural transformation of the HIV-1 reservoir cell pool, characterized by a disproportionate overrepresentation of HIV-1 proviruses integrated in ZNF genes and in chromatin regions with reduced H3K27ac marks, the molecular target sites for panobinostat. By contrast, proviruses near H3K27ac marks were actively selected against, likely due to increased susceptibility to panobinostat. These data suggest that latency-reversing treatment can increase the immunological vulnerability of HIV-1 reservoir cells and accelerate the selection of epigenetically privileged HIV-1 proviruses.

摘要

潜伏HIV-1感染的CD4+ T细胞中在抗逆转录病毒药物治疗后仍然存在，是治愈HIV-1感染的主要障碍。通过药物破坏病毒的潜伏状态可能会使HIV-1感染的细胞暴露于宿主免疫活动之中，但抗潜伏期剂对减少HIV-1存留的临床疗效尚待证实。

在这里，我们在一个随机对照的人类临床试验中表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（panobinostat）与聚乙二醇化干扰素-α2a联合给药会诱导HIV-1病毒库细胞池的结构转变。其特征在于，ZNF基因和组蛋白H3K27ac标记减少的染色质区域中HIV-1前病毒整合过度，这些是帕比司他的分子靶标位点。相比之下，靠近H3K27ac的HIV-1被主动排斥，可能是因为对帕比司他更具易感性。

这些数据表明，抗潜伏状态的治疗可以增加HIV-1储库细胞的免疫易感性，并基于表观遗传学加速选择出HIV-1病毒。

Volume 187, Issue 6, Pages 1315-1566 (14 March 2024)

在2024年3月上旬，Cell共发表文章16篇，其中包括4篇Review article， 1篇Preview，7篇article，4篇Resources。

1.Underdetected dispersal and extensive local transmission drove the 2022 mpox epidemic

未检测到的散播和广泛的本地传播推动了 2022 年的猴痘流行