原创 谢尔杰 华西医院耳鼻喉科
华西耳鼻喉前沿学术速递——文献导读（第62期）
【Science】2024年11-12月刊论文导读
期刊介绍：
《Science》是一本享誉全球的顶级科学期刊，成立于1880年，总部位于美国。该期刊以刊载前沿科学研究成果、重大科学发现和突破性实验成果而著称，是科学界最具影响力的学术期刊之一。《Science》作为综合性科学期刊，涵盖了广泛的学科领域，包括生命科学、物理学、化学、地球科学、天文学、计算机科学等。本期文献导读将呈现11月下旬-12月下旬医学相关的主要刊物内容。
Volume 386 Issue 6724, 22 November 2024
在2024年11月22日，Nature共发表15篇article.
1.Chemically induced proximity reveals a Piezo-dependent meiotic checkpoint at the oocyte nuclear envelope
化学诱导的邻近性揭示卵母细胞核膜处一个依赖Piezo的减数分裂检查点
摘要：
有性生殖依赖于减数分裂过程中强有力的质量控制。同源染色体之间突触复合体的组装（联会）调节减数分裂重组，对大多数真核生物的染色体准确分离至关重要。联会缺陷可引发细胞周期延迟，在某些情况下还会导致细胞凋亡。研究者开发并部署了一个化学诱导接近系统，以鉴定秀丽隐杆线虫中这一质量控制途径的关键要素。类磷酸化激酶 PLK-2 在配对中心--与核膜相互作用的特殊染色体区域--的持续存在诱导了卵母细胞的凋亡，以响应核膜的磷酸化和不稳定性。意想不到的是，Piezo1/PEZO-1通道定位在核包膜上，并需要传递这一信号以促进成熟卵母细胞的凋亡。
2.Platelet factor 4-induced TH1-Treg polarization suppresses antitumor immunity
血小板因子4诱导的TH1-Treg极化抑制抗瘤免疫
摘要：
肿瘤微环境（TME）中含有大量免疫抑制细胞，如辅助性T 细胞1型调节性T细胞（TH1-Treg细胞）。然而，人们对TME中大量存在TH1-Treg细胞背后的机制知之甚少。研究者证明，选择性消耗表达精氨酸酶 I（Arg1）的肿瘤相关巨噬细胞（Arg1+ TAMs）可抑制肿瘤生长，同时降低 TME 中 TH1-Treg 细胞的比例。Arg1+ TAMs会分泌趋化因子血小板因子4（PF4），PF4会以一种依赖于CXCR3和IFN-γ受体的方式加强干扰素-γ（IFN-γ）诱导的Treg细胞极化为TH1-Treg细胞。基因PF4失活和PF4中和都会阻碍TH1-Treg细胞在TME中的聚集，并减少肿瘤的生长。总之，研究者的研究强调了Arg1+ TAM产生的PF4对TME中高TH1-Treg细胞水平抑制抗肿瘤免疫的重要性。
3.Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes
特定的tRNA通过将CCR4-NOT复合物招募到翻译核糖体来促进mRNA的衰变
摘要：
CCR4-NOT 复合物是真核生物信使 RNA（mRNA）稳定性的主要调节因子。翻译过程中的缓慢解码促进了 CCR4-NOT 与核糖体的结合，从而加速了 mRNA 的降解。研究者利用选择性核糖体分析进一步研究了哺乳动物细胞中 CCR4-NOT 募集到核糖体的决定因素。结果发现，P位的特定精氨酸密码子是人CNOT3（一种CCR4-NOT亚基）被核糖体招募的重要信号。冷冻电镜和转运RNA（tRNA）突变分析表明，特定精氨酸 tRNA 的 D 臂与 CNOT3 相互作用并促进其招募，而其他 tRNA 的 D 臂则与 CNOT3 发生空间位置冲突。这些效应将密码子内容与 mRNA 稳定性联系起来。因此，除了传统的解码功能外，tRNA 还能在翻译过程中直接参与调控复合物，研究者称这种机制为 P 位点 tRNA 介导的 mRNA 降解。
4.NREM sleep improves behavioral performance by desynchronizing cortical circuits
NREM 睡眠通过大脑皮层回路去同步化来改善行为表现
摘要：
睡眠能改善认知能力，但人们对这种改善的神经机制却知之甚少。研究者在猕猴视觉和背前外侧额叶皮层进行了多电极记录，同时让动物在非快速眼动（NREM）睡眠前后执行视觉辨别任务。虽然睡眠会诱导皮层各区域的群体活动同步波动，但与睡眠前相比，睡眠后的群体活动变得更加不同步。睡眠后的变化与各区域群体活动中编码信息的增加和行为表现的改善相关。以4赫兹电刺激视觉皮层可模拟睡眠对网络和知觉表现的有益影响。大规模神经网络模型表明，局部皮层内突触的非对称抑制与所观察到的睡眠后神经活动变化是一致的。
5.Whole-brain spatial transcriptional analysis at cellular resolution
细胞分辨率下的全脑空间转录分析
摘要：
RNA 分析的最新进展加深了研究者对生物组织细胞状态的了解。然而，在将 RNA 表达数据与各器官的空间背景相结合方面仍存在很多不足，这主要是由于在完整组织体积内检测 RNA 所面临的挑战。在这里，研究者开发了一种有效的组织清除方法，利用Tris缓冲液介导原位杂交链反应信号在清除器官中的保留（TRISCO），用于全脑空间三维（3D）RNA成像。TRISCO 解决了几个关键问题，包括保持 RNA 的完整性、实现均匀的 RNA 标记和提高组织透明度。研究者使用各种细胞身份标记、非编码和活性依赖性 RNA 测试了 TRISCO 在不同大小和物种的器官中的应用。TRISCO 因此成为单细胞、全脑三维成像的强大工具，可对整个大脑进行全面的转录空间分析。
6.Hidden state inference requires abstract contextual representations in the ventral hippocampus
隐藏状态推断需要海马腹侧的抽象语境表征
摘要：
使用主观的、潜在的情境表征来影响决策对于日常生活至关重要。海马体被认为能够将抽象的刺激组合联系起来，以表示这些潜在的情境，以支持隐藏状态推理的过程。然而，关于海马体在隐藏状态推理中作用的证据仍然有限。研究者发现，腹侧海马体是小鼠在进行双臂赌博机任务中的隐藏状态推理所必需的。海马体神经元以类似于区分空间位置的方式区分这种策略所需的两种抽象情境，它们的活动对于适当的多巴胺动态至关重要。这些发现提供了如何使用潜在情境信息来优化决策的见解，并强调了海马体在隐藏状态推理中的关键作用。
Volume 686 Issue 6725, 29 November 2024
在2024年11月29日，Science共发表15篇article。
PIEZO-dependent mechanosensing is essential for intestinal stem cell fate decision and maintenance
依赖于PIEZO的机械传感对肠道干细胞命运的决定和维持至关重要
摘要：
干细胞感知并响应生化和物理信号以维持体内平衡。然而，干细胞如何在体内感知其微环境中的机械信号仍然不清楚。在这项工作中，研究者研究了PIEZO机械敏感通道在肠道干细胞（ISC）微环境中的作用。研究者使用小鼠遗传学和单细胞RNA测序分析来评估PIEZO通道在ISC维持中的必要性。对基底膜硬度的体内测量显示，ISCs位于隐窝底部更硬的微环境中。结合三维和二维类器官系统以及生物工程基质和拉伸装置，研究者发现PIEZO通道感知细胞外机械刺激以调节ISC功能。这项研究描绘了PIEZO激活的机械级联反应，这一级联反应协调ISC命运的决定和维持。
Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination
Tlr7驱动年龄和阿尔茨海默病相关脱髓鞘的性别差异
摘要：
阿尔茨海默病（AD）和其他与脱髓鞘相关的年龄相关疾病表现出性别差异。在这项工作中，研究者使用单核转录组学来分析性染色体和性腺在脱髓鞘和阿尔茨海默病中的作用。在脱髓鞘的小鼠模型中，研究者确定了性染色体和性腺在髓鞘丢失前后修饰小胶质细胞和少突胶质细胞反应的角色。在表达APOE4的AD相关小鼠模型中，XY性染色体增强了干扰素（IFN）反应和tau诱导的脱髓鞘。X连锁基因Toll样受体7（Tlr7）调节对髓鞘的性别特异性IFN反应。Tlr7的缺失抑制了性别差异，同时防止了脱髓鞘。给予TLR7抑制剂减轻了雄性小鼠tau诱导的运动损伤和脱髓鞘，表明Tlr7在衰老和AD相关脱髓鞘中的雄性偏倚I型干扰素IFN反应中起作用。
Systematic in vitro evolution in Plasmodium falciparum reveals key determinants of drug resistance
恶性疟原虫的系统体外进化揭示了耐药性的关键决定因素
Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA.
Center for Malaria Therapeutics and Antimicrobial Resistance, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA.
Department of Microbiology and Immunology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA.
Global Health Drug Discovery Institute, Beijing, China.
Wellcome Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, UK.
摘要：
监测药物抗性和发现新靶点是抗击疟疾的关键目标，这依赖于识别疟原虫中赋予抗性的突变。虽然当前的方法取得了成功，但它们需要繁琐的实验或大量的样本。为了阐明可以增强计算机模拟推断的抗疟药物抗性的共同决定因素，研究者检查了724个恶性疟原虫克隆的基因组，每个克隆都是在体外针对118种化合物中的一种进行抗性选择的。研究者鉴定了128个反复突变基因中的1448个变体，包括抗疟药物多药抗性的主要驱动因素。与自然界中发生的变体相比，体外选择的变体更可能是错义或移码突变，涉及大的氨基酸替换，并且出现在保守的、有序的蛋白质结构域中。总体而言，研究者的数据集揭示了预测真核病原体药物抗性的突变特征。
Molecular basis of mRNA delivery to the bacterial ribosome
将 mRNA 运送到细菌核糖体的分子基础
摘要：
蛋白质合成始于核糖体-信使RNA（mRNA）复合体的形成。在细菌中，小的核糖体亚基（30S）通过与Shine-Dalgarno（SD）序列的碱基配对以及核糖体蛋白bS1的RNA结合被招募到许多mRNA上。翻译可以在新生的mRNA上启动，RNA聚合酶（RNAP）可以促进先锋30S的招募。在这里，研究者使用冷冻电子显微镜、单分子荧光共定位和细胞内交叉链接质谱法检查了30S对新生mRNA的招募。研究者展示了bS1如何将mRNA传递给核糖体以形成SD双链并激活30S。此外，bS1和RNAP刺激翻译启动。研究者的工作提供了一个机械框架，说明了SD双链、核糖体蛋白和RNAP是如何协同工作，在30S对mRNA的招募中以及建立转录-翻译耦合中发挥作用的。
Identification of a factor that accelerates substrate release from the signal recognition particle
从信号识别颗粒中识别可加速底物释放的因子
摘要：
真核生物的信号识别颗粒（SRP）在翻译过程中识别新生分泌蛋白和膜蛋白的第一个疏水段，并将它们递送到内质网（ER）上的受体。底物是如何从ER上的SRP释放并随后接触到转位因子的，这一点尚不清楚。研究者发现TMEM208能够与SRP的底物结合域相互作用，加速其结合的底物的释放。如果没有 TMEM208，缓慢的底物释放会导致下游多肽在与转位因子结合之前过度合成。延迟进入转运机制会导致插入能力逐渐丧失，尤其是多通道膜蛋白，从而导致其生物生成受损。因此，TMEM208 可促进底物迅速从靶向机制转移到转位机制，从而最大限度地减少生物生成错误并维持蛋白质的平衡。
A tetramer of BCL11A is required for stable protein production and fetal hemoglobin silencing
稳定的蛋白质生成和胎儿血红蛋白表达沉默需要 BCL11A 的四聚体
摘要：
下调 BCL11A 蛋白可逆转胎儿血红蛋白（HbF，α2γ2）到成人血红蛋白（HbA，α2β2）的转换，并被用于血红蛋白疾病的基因疗法。由于依赖体外细胞操作和骨髓移植，这种疗法无法减轻患者的疾病负担。为了开发新的小分子方法，研究者研究了红细胞中 BCL11A 蛋白的状态。研究者报道稳态蛋白的产生需要由单个锌指（ZnF0）介导的四聚体形成。除了在蛋白稳定性方面的作用外，四聚体状态对于γ-球蛋白基因抑制也是必要的，因为一个工程化的单体无法与一个关键的共抑制复合物结合。BCL11A 蛋白生成的这些特性表明，四聚体的形成是 HbF 沉默的一个薄弱环节，并为药物开发提供了机会。
Volume 386 Issue 6726, 6 December 2024
在2024年12月06日，Science共发表15篇文章。
Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain
编程组织感应型T细胞以向大脑递送治疗
摘要：
为了设计能够特异性靶向中枢神经系统（CNS）的细胞，研究者鉴定了CNS特异性的细胞外抗原，包括CNS细胞外基质的组成部分以及表达在神经元或神经胶质细胞表面的分子。研究者利用这些抗原，通过工程化合成Notch受体来编程T细胞，使其仅在大脑中诱导多种治疗载荷的表达。靶向CNS的T细胞诱导嵌合抗原受体（CAR）的表达，有效地清除了原发性和继发性脑肿瘤，同时不损害大脑外的交叉反应细胞。相反，靶向CNS的细胞局部递送免疫抑制细胞因子白介素-10，改善了小鼠神经炎症模型的症状。组织感应型细胞代表了一种针对不同疾病进行解剖学靶向治疗的策略。
Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs
工程化合成的抑制性 T 细胞可执行局部靶向免疫保护程序
摘要：
免疫稳态需要炎症活性和抑制活性的平衡。为了设计可能用于局部免疫抑制的细胞，研究者通过合成Notch（synNotch）受体改造常规CD4+ T细胞，以驱动抗原触发的抗炎载荷的产生。在筛选多样化的抑制程序库时，研究者观察到通过产生抗炎因子（白介素-10、转化生长因子-β1、程序性死亡配体1）和促炎细胞因子（白介素-2受体亚单位CD25）来实现对细胞毒性T细胞攻击的最强烈抑制。具有定制调节程序的工程化细胞在不引起全身抑制的情况下保护组织免受免疫攻击。合成的抑制性T细胞保护移植的胰岛细胞类器官不受细胞毒性T细胞的侵害。它们还保护特定组织免受不必要的嵌合抗原受体（CAR）T细胞交叉反应的影响。合成的抑制性T细胞是一个可定制的平台，可能以空间精确的方式治疗自身免疫疾病、器官排斥和CAR T细胞毒性。
A conserved bacterial genetic basis for commensal-host specificity
共生寄主特异性的保守细菌遗传基础
摘要：
动物从环境中选择性地获取特定的共生肠道细菌，这些细菌有助于宿主的健康。为了定植，共生菌必须找到其生态位并在肠道内维持生长。粘附素是细菌细胞表面蛋白，有助于附着到宿主组织上，通常是机会性病原体的毒力因子。然而，这些附着通常是短暂的和非特异性的，需要额外的机制来维持感染。在这项工作中，研究者使用活体成像技术观察单个共生细菌细胞在活体果蝇（Drosophila melanogaster）肠道中的定植过程，以展示植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）能够特别识别果蝇的前肠作为一个独特的物理生态位。植物乳杆菌通过宿主特异性的粘附素在其生态位内稳定建立，这些粘附素由携带在一个定植岛上的基因编码。粘附素结合域在整个乳酸菌目中是保守的，该岛还编码了一个在共生和致病细菌中广泛保守的分泌系统。
A single mutation in bovine influenza H5N1 hemagglutinin switches specificity to human receptors
牛流感 H5N1 血凝素的单一突变改变了对人类受体的特异性
摘要：
2024年，美国发生了几起人感染高致病性 2.3.4.4b 牛H5N1流感病毒的事件，引发了人们对其在牛与人甚至人与人之间传播能力的担忧。在这项研究中，对首次报告的人感染牛H5N1病毒（A/Texas/37/2024，得克萨斯州）的血凝素（HA）进行分析，发现了禽类受体结合偏好。值得注意的是，Gln226Leu 置换使 Texas HA 与人型受体结合的特异性发生改变。当与Asn224Lys突变结合时，这种特异性增强。Texas HA与禽类受体类似物 LSTa及其Gln226Leu突变体与人类受体类似物LSTc的晶体结构阐明了这种优先受体识别的结构基础。这些发现突出表明，有必要对禽类和牛类2.3.4.4b H5N1病毒中新出现的突变进行持续监测。
A microRNA is the effector gene of a classic evolutionary hotspot locus
一种microRNA是典型进化热点基因座的效应基因
摘要：
在鳞翅目昆虫（蝴蝶和蛾类）中，基因皮层周围的基因组区域是一个 “热点 ”位点，在 1 亿年的进化过程中，该位点多次被认为与产生种内黑翅颜色多态性有关。然而，该基因座内调控黑翅颜色的效应基因的身份仍然未知。研究者的研究表明，该基因座内的四个候选蛋白编码基因（包括皮质基因）都不是主要的效应基因。取而代之的是一种微RNA（miRNA），即mir-193，它是蝴蝶三个深度分化品系中的主要效应基因，其作用在果蝇中也是保守的。在鳞翅目昆虫中，mir-193 来源于一种巨大的初级长链非编码 RNA--ivory，它通过直接抑制多个色素基因发挥作用。研究者的研究表明，miRNA 可以驱动动物的反复适应性进化。
The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome
小鼠基因组完整的端粒到端粒序列
摘要：
目前的小鼠参考基因组（GRCm39）在与重复序列相关的外染色质和异染色质区域都有很大的空白。在这项工作中，研究者对小鼠单倍体胚胎干细胞的端粒到端粒基因组进行了测序和组装。研究结果揭示了小鼠基因组中7.7%以上之前未发现的序列，包括核糖体DNA阵列、近中心粒和次中心粒区域，以及另外140个预测为编码蛋白质的基因。这项研究有助于填补小鼠基因组方面的知识空白。
Active-reset protein sensors enable continuous in vivo monitoring of inflammation
主动复位蛋白质传感器可对体内炎症进行连续监测
摘要：
体内蛋白质的连续测量对于实时疾病管理和预防非常重要。用于监测葡萄糖等小分子的植入式传感器问世已有十多年。然而，对蛋白质的分析仍是一个尚未满足的需求，因为较低的生理水平要求传感器具有较高的亲和力，而亲和力与较长的复合物半衰期（t1/2 ~20 小时）和浓度降低时缓慢的平衡有关。研究者报告了利用高频振荡加速解离的主动复位传感器，它能在1分钟内使传感器的非结合形式再生。在植入设备中使用这些传感器后，就能对组织间液中的蛋白质进行实时、活体监测。主动复位蛋白质传感器可在生理时间尺度上跟踪生物标志物水平，用于监测活体动物的炎症。
Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists
靶向条件扩散设计强效 TNFR 超家族拮抗剂和激动剂
摘要：
尽管在设计蛋白质结合蛋白方面取得了进展，但设计的蛋白与靶标的形状匹配度仍低于许多天然蛋白复合物，并且在针对肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）和其他具有相对平坦和极性表面的蛋白靶标的设计尝试中均告失败。研究者假设随机噪声的自由扩散可以为具有挑战性的靶标生成形状匹配的结合剂，并在 TNFR1上测试了这种方法。研究者获得了具有低皮摩尔亲和力的设计，其特异性可通过部分扩散完全转换为其他家族成员。当以更高的价位呈现 OX40 和 4-1BB 时，这些设计可作为拮抗剂或超拮抗剂发挥作用。为具有重要药理作用的靶点设计高亲和力和高特异性拮抗剂和激动剂的能力预示着蛋白质设计时代的到来，在这个时代中，结合剂是通过计算而不是免疫或随机筛选方法产生的。
Volume 386 Issue 6727，13 December 2024
在2024年12月13日，Nature共发表15篇文章。
An injury-induced mesenchymal-epithelial cell niche coordinates regenerative responses in the lung
损伤诱导的间充质-上皮细胞龛协调肺部的再生反应
摘要：
严重的肺损伤会导致气道基底干细胞迁移并与肺泡干细胞竞争，从而造成发育不良的修复。研究者发现，这种 “干细胞碰撞 ”产生了一个损伤诱导组织龛，其中包含Krt5+上皮细胞和可塑性Pdgfra+间充质细胞。单细胞分析显示，损伤诱导的组织龛受间充质增殖和Notch信号传导的支配，后者抑制了损伤组织龛中的Wnt/Fgf信号传导。相反，Notch信号的缺失重新连接了肺泡信号模式，促进了功能再生和气体交换。通过改变 Wnt/Fgf 信号传导的方向，损伤诱导龛中的信号传导模式可以区分人类肺部纤维化和退行性疾病。因此，研究者在肺部发现了一种能够区分人类肺部疾病表型的损伤诱导龛。
Autologous DNA mobilization and multiplication expedite natural products discovery from bacteria
自体 DNA 调动和扩增加快了从细菌中发现天然产物的速度
摘要：
抗生素耐药性基因的传播包括动员和重定位事件，推动了抗生素耐药性的传播。受这一成功进化范例的启发，研究者开发了一种基于CRISPR-Cas9的方法ACTIMOT，以揭示隐藏在细菌基因组中的巨大化学多样性。ACTIMOT 能够将染色体上的大 DNA 片段高效地动员和重定位到同一细菌细胞内的复制质粒上。ACTIMOT 规避了传统分子克隆方法涉及处理和复制大块基因组 DNA 的局限性。利用 ACTIMOT，研究者调动并激活了链霉菌的四个隐性生物合成基因簇，从而发现了四个不同类别的 39 种化合物。这项工作凸显了 ACTIMOT 在加速探索生物合成途径和发现天然产品方面的潜力。
A synthetic protein-level neural network in mammalian cells
哺乳动物细胞中的蛋白质合成水平神经网络
摘要：
人工神经网络为非生物信息处理提供了一个强大的范例。为了了解类似的原理是否能在活细胞内实现计算，研究者结合了从头设计的蛋白质异二聚体和工程病毒蛋白酶，实现了一种合成蛋白质电路，它能执行赢者通吃的神经网络分类。这种“感知蛋白”电路将通过可逆结合相互作用进行的加权输入求和与通过不可逆蛋白水解裂解进行的自激活和相互抑制相结合。这些相互作用共同产生了大量不同的蛋白质种类，这些蛋白质来源于多达八种共表达的起始蛋白质种类。这套完整的系统实现了哺乳动物细胞中具有可调决策边界的多输出信号分类，并可用于有条件地控制细胞死亡。这些成果展示了基于蛋白质的工程网络如何在活细胞中实现可编程信号分类。
A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience-induced behavioral adaptation
长链非编码 eRNA 形成 R 环，塑造情绪体验诱导的行为适应性
摘要：
情绪体验通常会唤起神经可塑性，从而支持行为的适应性变化，包括与情绪障碍和药物使用障碍相关的不适应可塑性。这些适应性在一定程度上是由经验依赖性激活的即时早期反应基因（如 Npas4（神经元 PAS 结构域蛋白 4））支持的。在这里，研究者发现了一种保守的长链非编码增强子 RNA（lnc-eRNA），这种 RNA 从活性敏感的增强子转录而来，产生了 DNA:RNA 混合 R 循环结构，支持增强子和近端启动子之间的三维染色质循环以及 Npas4 基因的快速诱导。此外，在小鼠模型中，Npas4 lnc-eRNA 及其 R 环是慢性社会心理压力或可卡因暴露所产生的行为适应性发展所必需的，揭示了这种调控机制在情感体验传递中的潜在作用。
Volume 386 Issue 6728, 20 December 2024
在2024年12月20日，Nature共发表15篇文章。
1. Cellular RNA interacts with MAVS to promote antiviral signaling
细胞RNA与MAVS相互作用以促进抗病毒信号传导
摘要：
RIG-I样受体（RLR）下游的抗病毒信号传导是通过围绕适配蛋白线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的多蛋白复合物进行的。蛋白复合物的功能可由 RNA 分子调节，RNA 分子可提供异位调节或充当分子导向或支架。研究者假设 RNA 在组织 MAVS 信号平台方面发挥作用。研究者发现，MAVS 通过其中心的固有无序结构域直接与细胞信使 RNA 的 3' 非翻译区相互作用。核糖核酸酶处理消除了RNA，破坏了MAVS信号组，包括调节RLR信号和病毒限制的RNA调节MAVS相互作用体，并抑制了诱导干扰素的转录因子的磷酸化。这项研究揭示了细胞 RNA 通过 MAVS 促进信号传递的功能，并强调了 RNA 调节控制免疫信号复合体的通用原则。
2. Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice
促进神经元活动驱动的线粒体 DNA 转录可改善老年小鼠的认知能力
摘要：
大脑衰老是一个以突触功能和线粒体性能下降为特征的多方面过程，而破译神经元活动和线粒体功能之间复杂的相互作用是理解大脑衰老的关键。在这里，研究者发现了神经元和突触兴奋与线粒体 DNA 转录（E-TCmito）之间的年龄依赖性耦合，与细胞核中传统的兴奋-转录耦合（E-TCnuc）相比，其运作方式有所不同。研究者证明，E-TCmito 将传统上与 E-TCnuc 相关的分子重新用于调节与突触激活密切相关区域的线粒体 DNA 表达。E-TCmito 的功效会随着年龄的增长而减弱，导致小鼠出现与年龄相关的神经功能缺陷。增强老年动物大脑中的E-TCmito可改善这些缺陷，为对抗与年龄相关的认知能力衰退提供了一个潜在的靶点。
Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses
将多种亚型流感的抗原结合在一起可扩大抗体和 T 细胞的反应范围
摘要：
季节性流感疫苗含有不同亚型的病毒株，这些病毒株独立生长，然后再组合在一起。然而，大多数人对其中一种毒株的反应更强，因此容易受到其他毒株的感染。通过对单卵双生子队列的研究，研究者发现，虽然先前的接触是一个因素，但宿主遗传是导致流感病毒毒株亚型偏倚的更强驱动因素。研究者发现，在动物模型和人类扁桃体类器官系统中，来自不同病毒株的异源血凝素（HA）的共价偶联可在很大程度上消除亚型偏倚。研究者提出，异源抗原的偶联可通过扩大 T 细胞的帮助来改善不同流感病毒株的抗体反应，研究者发现使用这种方法大大改善了对禽流感 HA 的抗体反应。
4. A canonical protein complex controls immune homeostasis and multipathogen resistance
一种典型蛋白复合物控制着免疫平衡和多种病原体的抵抗力
摘要：
钙（Ca2+）感应器ROD1（稻病抗性1）是水稻免疫中的主调控因子。通过筛选rod1突变体的抑制子，研究者展示了ROD1通过监视一个规范免疫途径的激活来调控免疫稳态。OsTIR（仅TIR蛋白）、OsEDS1（增强病害敏感性1）、OsPAD4（植物抗毒素缺陷4）和OsADR1（激活病害抗性1）的突变都能消除rod1植物增强的病害抗性。OsTIR催化产生第二信使2'-(5″-磷酸核糖)-5'-腺苷酸单磷酸（pRib-AMP）和焦磷酸（pRib-ADP），这些信使触发OsEDS1-OsPAD4-OsADR1（EPA）免疫复合体的形成。ROD1与OsTIR相互作用并抑制其酶活性，而ROD1的突变导致EPA复合体的组成性激活。因此，研究者揭示了一个精细调控水稻免疫稳态和多病原体抗性的免疫网络。
5. Activation of a helper NLR by plant and bacterial TIR immune signaling
通过植物和细菌的TIR免疫信号激活辅助NLR
摘要：
植物细胞内核苷酸结合富亮氨酸重复（NLR）受体具有一个 N 端 Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域，可感知病原体效应因子，启动免疫信号传导。不同生物界的 TIR 结构域都具有 NAD 酶活性，可产生磷酸核糖基腺苷单磷酸/二磷酸（pRib-AMP/ADP）或环状 ADPR（cADPR）异构体。脂肪酶样蛋白 EDS1 和 PAD4 将来自传感器 TIR-NLR 的免疫信号转导至称为 ADR1 的辅助 NLR，后者执行免疫功能。研究者报告了拟南芥 EDS1-PAD4-ADR1 (EPA) 异源三聚体在植物或细菌 TIR 信号激活下与 pRib-AMP/ADP 复合物的结构和功能。2'cADPR 可水解为 pRib-AMP，从而激活 EPA 信号。产生 2'cADPR 的细菌 TIR 域也能激活 EPA 功能。研究者的研究结果表明，2'cADPR 可能是不稳定信号分子 pRib-AMP 的储存形式。
6. Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA–mediated silencing
ALAS1 作为小 RNA 介导的沉默的血红素依赖性抑制剂的非规范作用
摘要：
微小RNA（miRNA）和小干扰RNA（siRNA）是21至22核苷酸的RNA，可引导Argonaute类效应物找到抑制靶标。在这项研究中，研究者发现 5-aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1)（血红素生物合成的启动酶）是 miRNA 积累的一般抑制因子。虽然已知血红素是核 miRNA 处理机制的积极辅助因子，但 ALAS1（而不是其他血红素生物合成酶）在血红素缺乏的条件下限制了 Argonaute 复合物的组装和活性。这涉及到 ALAS1 在细胞质中的作用，以前认为它在线粒体外没有活性。此外，有条件地剥夺小鼠肝细胞中的 ALAS 活性会增加 miRNAs 并增强 siRNA 介导的基因敲除。值得注意的是，由于 ALAS1 是食品与药物管理局批准的 siRNA 药物的靶点，抑制 ALAS 的药物可作为 siRNA 疗法的辅助剂。
汇报人：谢尔杰
导师：唐玥玓
审核：邱轲、邹雨豪、任建君
