精读分享│【JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery】：先天性巨细胞病毒感染新生儿听力变化的危险因素
英文题目：Risk Factors for Natural Hearing Evolution in Newborns with Congenital Cytomegalovirus Infection
中文题目：先天性巨细胞病毒感染新生儿听力变化的危险因素
期刊：JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery（IF=7.8）
单位：比利时根特大学
发表时间：2024年1月
摘要
重要性：
先天性巨细胞病毒（cCMV）是儿童先天性非遗传性感音神经性听力损失的主要原因。目前，没有一个明确的标准来识别哪些新生儿面临更高的听力损失风险。
目的：
确定与cCMV相关的听力改善、听力恶化和迟发性听力损失相关的危险因素。
设计和参与者：
该多中心队列研究纳入了在比利时佛兰德CMV登记处登记的6家二级和三级医院的患者。研究纳入了未经治疗cCMV感染的新生儿，并对其进行了至少4年的听力学随访。研究排除了有其他可能原因导致感音神经性听力损失的患者。数据收集时间为15年（2007年1月1日至2022年2月7日），分析时间为2022年9月26日至2023年1月16日。
主要结局指标：
主要结局是听力变化（每耳分析；描述为听力稳定、改善或恶化）。使用效应量（Cramer V、比值比[OR]或Hedges g）研究妊娠特征、临床表现、血清转化时间、病毒载量和出生时听力状态与听力变化的关联。
结果：
387例儿童中的385例数据未缺失的儿童中，男性205例（53.2%），有症状感染113例（29.2%），无症状感染274例（70.8%）。儿童在最终听力评估时年龄>4岁。随着时间的推移，774只耳朵中共有701只（90%）表现听力稳定（正常听力或自出生以来听力损失未变化）。在683只耳朵中，有43只（6.3%）存在迟发性听力损失（出生时听力正常，后期发生听力损失）。在出生时就有听力损失的儿童中，34只耳朵中有24只（70.6%）听力下降，91只耳朵中有6只（6.6%）听力改善。早产与更高的听力改善机会相关（OR，12.80；95%CI，2.03-80.68）。迟发性听力损失在妊娠早期感染中更为普遍（OR，10.10；95%CI，2.90-34.48）。在发生妊娠晚期血清转换的104只耳中，没有一只发生迟发性听力损失。
结论：
该队列研究的结果认为对未经治疗的先天性听力损失儿童进行听力学随访很重要，因为大多数患者都有听力恶化。血清转换的时间与发生迟发性听力损失的风险相关。这些结果有助于家长咨询、患者分层和随访。未来的研究应侧重于治疗效果、确定危险因素的影响，以及对听力损失高风险患者新危险因素的研究。
研究背景
人类巨细胞病毒（CMV）是最常见的宫内感染，发病率为所有活产婴儿的0.7%。先天性巨细胞病毒（cCMV）感染可能导致一系列疾病表现，包括中枢神经系统畸形（如小头畸形、钙化、脑室肿大）、前庭耳蜗疾病等。大多数儿童在出生时没有症状，但他们出生后前几年仍然容易发病。最主要的症状是神经发育迟缓、听力损失和前庭疾病。cCMV占儿童期所有听力损失的15%至20%，是先天性非遗传性感音神经性听力损失（SNHL）的主要原因。大约50%至60%的有症状感染儿童和10%的无症状感染的儿童将在6岁前出现听力损失。
cCMV感染引起的听力损失通常是高度可变和不可预测的。一旦出现，听力损失会在出生后数年内改善或恶化。出生时听力正常的新生儿仍有迟发性听力损失的风险。因此，cCMV感染儿童都应参加纵向听觉/前庭随访至少到4岁。
cCMV感染儿童的听力学结果多变且不可预测，无论是在怀孕期间还是在儿童期，都会引起父母的担忧和焦虑。识别与听力进化相关的危险因素可能有助于父母咨询，从而采取更有针对性和个性化的方法，并指导治疗决策。以前的研究仅限于小型队列研究。听力损失结果变化的危险因素仍未确定，本研究基于一个大型多中心数据库，通过识别危险因素来表征cCMV相关听力损失的自然过程。
方法
数据来源
该队列研究基于佛兰芒巨细胞病毒登记处（比利时）。15年来（2007年1月1日至2022年2月7日），从6家二级和三级医院收集cCMV感染儿童的数据。所有儿童均接受标准化的诊断、治疗和随访方案。收集有关妊娠（血清转化时间、胎龄）、新生儿期（出生时的临床特征、实验室检查结果、中央成像结果）以及长期神经发育和听力学随访的数据。本研究的纳入标准是：（1）确诊为cCMV；（2）出生时有效的听力评估和最低4岁的最终评估；（3）未进行抗病毒治疗。研究排除了有其他可能原因导致SNHL的儿童（如耳蜗神经发育不全）。
分类
根据出生时的听力状况和是否存在其他cCMV相关症状分亚组。将所有新生儿分为4组：（1）出生时有先天性听力损失和其他症状；（2）无先天性听力损失和其他症状；（3）有先天性听力损失和无其他症状；（4）无先天性听力损失或其他症状（即无症状的cCMV感染）。
听力学评估
儿童从出生到至少4岁接受听力学随访。通过听性脑干反应（ABR）评估初始听力状态。
最终听力评估为4至6岁测听的最新听力测试阈值。根据BIAP（Bureau International d'Audiophonologie）分类的改编版本
主要结局是听力变化（每耳分析），被描述为听力稳定、听力改善或听力恶化。如果第一次和最后一次听力评估之间的绝对差异大于或等于15dB，则为听力改善或恶化。
结果
1.基线特征
共纳入387例未经治疗的儿童，长期听力随访至少4年；在385例有性别数据的新生儿中，180例（46.8%）为女性，205例（53.2%）为男性。共有274名新生儿（70.8%）为无症状感染者。大多数血清转化发生在妊娠早期（218例中有90例[41.3%]）。
113例有症状性感染的儿童中（29.2%）中，22例儿童（19.5%）有先天性听力损失等症状，50例儿童（44.2%）无先天性听力损失但有其他症状，41例儿童（36.3%）仅有听力损失。单耳分析共纳入774只耳朵，91只（11.8%）有先天性听力损失，其中35只（38.5%）有单侧听力损失，57只（62.6%）有严重的听力损失；683只（88.2%）出生时听力正常。
2.听力变化过程
在最终随访中，774只耳朵中有133只被诊断为cCMV相关SNHL（17.2%），大多数（97[72.9%]）患有严重SNHL。分别有47只（6.1%）和86只（11.1%）有单侧和双侧听力损失。
774只耳朵中有701只（90.6%）表现出稳定的听力（包括出生后听力正常耳和出生后听力损失稳定耳）。683只出生时听力正常耳中有43只（6.3%）出现迟发性听力损失，22只（51.2%）是双侧听力损失。在21只单侧迟发性听力损失耳中，有5只（11.6%）对侧存在先天性听力损失。43只耳朵的迟发性听力损失分别为轻度、中度、重度和极重度，分别为4只（9.3%）、10只（23.3%）、6只（14.0%）和23只（53.5%）。135只有症状性感染的儿童中有12只（8.9%）出现迟发性听力损失，548只无症状感染的儿童中有31只（5.7%）出现迟发性听力损失。91只先天性听力损失耳中有61只（67.0%）随着时间的推移保持稳定，34只耳中有24只（70.6%）的听力恶化为重度或极重度。在整个队列中，91只耳中有6只（6.6%）的听力有改善。且只有1只（16.7%）的听力损失恢复正常。
3.听力变化时间进程
听力改善、听力下降或迟发性听力损失变化时间过程如图所示。听力改善呈渐进式（图A）。21只耳中有19只（90.5%；3只耳朵的确切时间点未知）和18只耳朵中有15只（83.3%；25只耳朵的确切时间点未知）的听力恶化和迟发性听力损失分别发生在12个月大之前（图B和C）。33只耳朵中有5只（15.2%；4只耳朵的确切时间点未知）在4至6岁之间表现出进行性听力恶化，而1只耳朵（641只正常听力耳朵中的1只[0.2%]在4岁时）在4岁以后出现迟发性听力损失（43只耳朵中有10只迟发性听力损失的确切时间无法确定）。一只耳朵有先天性听力损失，听力持续恶化超过4年（24例中有1例[4.2%]）。其他4只耳朵出生时听力正常，但出现迟发性听力损失，即使在4岁后听力进一步恶化（图D）。
4.听力变化的危险因素
研究妊娠特征、血清转化时间、病毒载量和出生时听力状态与听力变化的关联。早产儿（<37周）和较小的生物特征与更高的听力改善机会相关（早产儿：OR，12.80，95%CI,2.03-80.68；出生体重：Hedges g，1.09，95%CI，0.24-1.94；出生长度：Hedges g，1.99，95%CI，0.90-3.06；头围：Hedges g，1.59，95%CI，0.52-2.65）。与妊娠中期或晚期感染（OR，10.10；95%CI，2.90-34.48）相比，妊娠早期感染（156例中有17例[10.9%]）发生迟发性听力损失的风险更高（Cramer V，0.22，95%CI，0.14-0.30）。出生时单侧听力损失儿童中有14%（35例中有5例）发生迟发性听力损失，而出生时听力正常的儿童中有6%（648例中有38例）（OR，2.68，95%CI，0.98-7.29）。6只发生迟发性听力损失的耳朵的血液病毒载量中位数（IQR）为1783.5（300.0-3309.0）copies/mL，而108只自出生以来听力正常的耳朵为1216.0（300.0-4098.0）copies/mL，中位差异为0.0（95%CI，-1649.0至2468.0）copies/mL。
在这项研究中，临床检查、超声检查或磁共振成像的畸变与听力发育的较高风险无关。
讨论：
该多中心队列研究调查了未经治疗的儿童与cCMV相关听力进化相关的危险因素。早产儿的听力改善机会更高，这可能是由持续的听觉成熟引起的。该研究由于置信区间宽且估计值不精确，因此无法得出明确的结论。在妊娠早期血清转化情况下，迟发性听力损失的患病率更高。如果存在单侧先天性听力损失，则对侧听力正常的耳朵发生迟发性听力损失的风险可能会增加。特定的生物特征与听力改善显著相关，这可能是由多重共线性引起的。初始血液病毒载量与迟发性听力损失无关，需要通过更大的样本进行确认。
识别与听力进化相关的危险因素有助于父母咨询、患者分层、随访和预后。了解与听力改善有关的因素可以减少父母的焦虑。及早发现有听力恶化或迟发性听力损失风险的新生儿有助于做出治疗决策。深入了解迟发性听力损失的时间过程及其危险因素有助于评估普遍筛查的潜在成本和收益。此外，迟发性听力损失的危险因素也可用于启动有针对性的听力学随访。样本量小且cCMV相关听力变化的发生率低，使研究具有挑战性
结论：
这项队列研究基于佛兰德巨细胞病毒登记的数据。迟发性听力损失在妊娠早期血清转换病例中更为普遍。在妊娠晚期感染的儿童中没有出现迟发性听力损失。这些新颖的见解可以帮助父母咨询、患者分层和随访。
汇报人：张湘玲
导师：郑芸
编辑：陈秋蓉
审核：任建君、宋瑶
