华西耳鼻喉前沿学术速递——文献精读（第50期）
精读分享│【BMC Medicine】：遗传风险、遵循健康生活方式与年龄相关性听力损失之间的关联
英文题目：Association between genetic risk and adherence to healthy lifestyle for developing age-related hearing loss
中文题目：遗传风险、遵循健康生活方式与年龄相关性听力损失之间的关联
期刊：BMC Medicine（IF: 7.0）
单位：美国宾夕法尼亚大学
发表时间：2024年3月
摘要：
背景: 既往研究表明，生活方式/环境因素可能会加速年龄相关性听力损失(ARHL)的发展。然而，还没有一项研究探索遗传因素、生活方式/环境因素和坚持健康的生活方式与ARHL风险之间的联系。本研究的目的是评估基因变异、生活方式/环境因素和坚持健康生活方式与ARHL发病风险之间的关系。
方法: 此病例对照研究包括376,464名年龄在40到69岁之间的欧洲人，他们在2006年到2010年之间加入了英国生物数据库。作为验证，还通过宾夕法尼亚州医学生物库(PMBB)纳入了总共26,523名欧洲血统的个体和9,834名非洲裔美国人血统的个体。ARHL的多基因风险评分(PRS)来源于FinnGen的听觉障碍全基因组关联分析，分为低、中、高和非常高。选择了以前研究过的与听力损失相关的生活方式/环境因素。使用七个生活方式行为和一个环境因素来计算一个综合健康生活方式评分。
结果: 在UKBB的376,464名参与者中，ARHL组有87,066例(23.1%)，对照组有289,398例(76.9%)。具有极高的ARHL遗传风险评分（PRS）的人比那些遗传风险评分低的人ARHL风险增高49%（调整后的优势比OR为1.49；95%置信区间CI为1.36-1.62；P＜0.001），这一发现在PMBB队列中得到了验证。极差的生活方式也与ARHL的风险相关(OR，3.03; 95% CI，2.75-3.35; P＜0.001)。这些危险因素显示出对导致ARHL发病的联合作用。相反，即使在PRS非常高的个体中，坚持与听力相关的健康生活方式也大大减少了ARHL的风险(OR，0.21; 95% CI，0.09-0.52; P＜0.001)。
结论:研究结果表明，遗传和生活方式因素与ARHL之间存在显著的联系。此外，分析表明，高遗传风险个体坚持生活方式可以降低ARHL的风险。
研究背景：
2009年来有多项研究报道了ARHL的全基因组关联研究(GWAS) 。根据UK Biobank GWAS结果计算的多基因风险评分(polygenic risk score, PRS)可预测TwinsUK中的听力下降（Hearing Loss，HL）；HL与几个可改变的环境因素相关，包括噪音暴露、吸烟、酒精和合并症；健康的生活方式行为可以减缓HL的发展。这些结果表明基因-环境相互作用和表观遗传变化可能在特异性调节影响衰老相关性状的基因中发挥重要作用。尽管既往研究表明生活方式/环境因素可能会加速年龄相关性听力损失(ARHL)的发展，然而，目前还没有一项研究探索遗传、生活方式/环境因素和坚持健康生活方式与ARHL风险之间的联合关系。
研究方法：
研究人群：
UK Biobank（UKBB）：一项大型的前瞻性观察性队列研究，在英国22个中心招募超过50万名成年人。
Penn Medicine Biobank (PMBB)：宾夕法尼亚大学医学生物库是一个大型的学术医学生物库，其参与者从门诊环境中招募，参与者同意研究者获得他们的电子健康记录数据并生成基因组数据和生物标志物数据。
排除标准：基线期患有任何传导性聋或导致听力损害的先天性疾病(ICD-10：H90.0、H90.1、H90.2、H91.3、Q16.1、Q16.3、Q16.4、Q16.5或Q16.9)的个体。
ARHL定义：（1）“你大部分时间使用助听器吗?”回答是
（2）“你的听力有困难吗?”和“如果有背景噪音(比如电视、收音机、孩子玩耍)，你会觉得很难跟上谈话吗?” 回答是
无ARHL定义：对所有这些问题回答“否”
排除选择“我完全耳聋”或拒绝回答的人。
协变量定义：纳入的几个协变量包括人口统计学、生物标志物、身体组成、社会人口学特征和主要慢性合并症，作为ARHL关联分析中的潜在混杂因素。
生活方式和环境因素：在UKBB的登记过程中，参与者通过自我管理的触摸屏问卷和面对面的基线访谈提供了有关其社会人口特征、健康/病史和生活方式/环境因素的信息。
健康生活评分定义：综合健康生活方式评分(HLS) 基于七种生活方式行为和一个环境因素构建，包括听音乐、电脑游戏、肥胖、吸烟史、酒精史、使用耳毒性药物(阿司匹林和/或布洛芬)、睡眠和嘈杂的工作场所。每个变量被分配一个0或1分，1代表健康行为。健康行为量表反映的参与者生活方式分为四组:极差(0-2种健康行为)、差(3-4种健康行为)、中等(5-6种健康行为)和理想(≥7种健康行为)。
美国心脏协会生活方式和MetS健康评分定义：为了将HLS与先前使用的生活方式评分进行比较，根据国际糖尿病联合会的共识报告生成了美国心脏协会(AHA)生活方式评分和代谢综合征(MetS)健康评分。根据美国心脏协会生活方式评分，主要考虑五个因素来定义生活方式行为：当前吸烟、饮酒、肥胖、体育活动和饮食习惯。生活方式行为总体分为不良(0-1个健康生活方式因素)、中等(2个健康生活方式因素)和理想(≥3个健康生活方式因素)三组。MetS健康评分分为理想(0-1个MetS因子)、中等(2-3个MetS因子)和差(≥4个MetS因子)三组。
基因型数据质量控制与插补：基因分型和质量控制(QC)程序和插补遵循标准做法，并按队列-基因分型平台对进行，在两个生物库中都过滤掉了相关个体(有二度或更近的亲属)。
英国生物库基因数据：UKBB样本，使用Affymetrix UK BiLEVE Axiom阵列或Affymetrix UKBB Axiom阵列对>80万个snp进行基因分型。由英国生物银行的研究人员使用合并的千人基因组计划参考面板和英国10K参考面板集中进行插补；采用SHAPEIT3进行分相，采用IMPUTE2进行分相(GRCh37/hg19)，在QC和插补之后，纳入376,464名欧洲人(白种英国人)进入遗传分析。
宾夕法尼亚医学生物库基因数据：由43,623个样本组成，这些样本已经用 GSA 基因分型阵列进行了基因分型。在 TOPMed 插补服务器上使用 Eagle2和 Miniac4软件对 PMBB 数据集进行基因型插补。在 QC 和插补之后，共有26,523名被认为是欧洲(非西班牙裔白人)血统的个体和9834名被认为是非洲裔美国人(非西班牙裔黑人)血统的个体被纳入遗传分析。
多基因风险评分：HL PRS是基于FinnGen Consortium (Data Freeze R8v4)的大规模SNHL GWAS汇总统计数据(28,310例和302,750例对照)，采用贝叶斯多基因预测方法PRS-cs生成的。此外，研究使用几种替代方法(包括LDpred2、lassosum和PRSice-2)生成了PRSs，并比较了它们的性能。
统计分析
使用多变量logistic回归模型来评估HL PRS和生活方式/环境因素与ARHL的关系。
调整了年龄、性别、祖先前十个主成分(PCs)和基因分型阵列类型后，计算优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)。
将PRS分为低(< 20%)、中(20-80%)、高(80-99%)和极高(> 99%)风险组，估计跨PRS风险增加的相对ORs。
在敏感性分析中，对基线人口统计学和主要慢性合并症进行了额外调整。
随后，进行了联合关联和乘法相互作用分析，以探索遗传和生活方式/环境因素之间的相互作用。
对PMBB参与者进行Cox比例风险回归分析，以ARHL发病年龄和最后就诊年龄为时间变量，ARHL诊断为状态，计算了风险比(HRs)和95%CI。然后使用Kaplan-Meier曲线来检查遗传风险组之间的发病率是否有显著差异。
所有统计检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。使用R统计软件和PLINK version 1.90。
研究结果：
1.人口特征
总共有376,464名参与者被纳入研究，平均年龄为57.5岁(SD, 7.9岁)，46.3%为男性。纳入的参与者中，87,066例(23.1%)为ARHL组，289,398例(76.9%)为对照组。验证集共包括36,357名欧洲人(n=26,523)和非洲裔美国人(n=9834)的PMBB参与者。
2.PRS与ARHL之间的关联及在PMBB队列中的验证结果——HL PRS与ARHL患病率存在稳健关联.
极高风险PRS的个体从60岁开始ARHL的累积发病率显著增加。根据不同发病年龄组的遗传风险计算了发病风险，在所有年龄组中，发病率的增加与遗传风险的增加一致。
3.生活方式/环境因素与ARHL的关系
在调整后的模型中，人口统计学变量和生活方式/环境因素与ARHL风险增加相关。特别是，ARHL与耳鸣频率、耳鸣严重程度、嘈杂工作场所时间和大声音乐暴露频率高度相关。
4.HL PRS和生活方式/环境因素与ARHL的联合关联
根据患者PRS进行分组，分别在不同PRS风险组中探索生活方式/环境因素对ARHL的影响。结果显示PRS风险和生活/环境数量增加与ARHL风险独立关联。特别地，极高风险PRS的参与者在嘈杂的工作场所工作超过一年，其ARHL的风险最高，其次是那些PRS极高、在大声音乐暴露超过一年的人群。此外，除了饮酒史外，极高风险PRS与其他不利因素相结合的人群发生ARHL的风险也很高。所有生活方式/环境因素之间的相互作用均不显著(P>0.05)。
5.HL PRS与复合HLS对ARHL的联合作用
与具有非常差的HLS的患者相比，具有理想的HLS的患者发生ARHL的风险较低。比较复合HLS与先前报道的健康相关评分发现，AHA生活方式评分与ARHL风险有显著相关性。MetS健康评分在原始单因素模型中具有显著相关性，但在调整基线人口统计学信息(年龄和性别)后其显著性受到限制。因此，与之前的健康相关评分相比，HLS表现出与ARHL更强的相关性。
随后，将患者根据HLS和PRS进行分组，以HLS非常差且PRS极高的人群为参考组。在各个PRS人群中，理想的生活方式均与较低的ARHL风险相关。在遗传风险极高的参与者中，理想的生活方式将ARHL的OR降低至0.21。同时，在遗传风险低但生活方式非常差的参与者中，ARHL的OR为0.40，低PRS和理想HLS组为0.12 。
6.根据性别和耳鸣病史进行分层分析
男性ARHL患病率高于女性(28.26% vs. 18.71%)，但女性OR增加与PRS增加的程度更高。当根据耳鸣病史进行分层时，与没有耳鸣病史的患者相比，有耳鸣病史的患者遗传风险增加与ARHL患病率之间存在类似的关联。然而，当根据性别和耳鸣史考虑ARHL发病率与HLS的联合关联时，各组之间没有差异。
研究结论：
研究结果表明遗传风险和生活方式/环境因素在ARHL的发展中具有共同作用。
此外，发现理想的听力生活方式与降低ARHL风险相关，甚至与遗传负担相关。
本文结果为临床医生教育患者行为改变对预防ARHL的重要性提供了证据。为证明改变这些危险因素在预防ARHL中的益处，未来需要更多的前瞻性研究。
研究局限性：
第一，大多数生活和环境数据是来自入组时，研究是横断面分析，难以推断生活方式与ARHL表型之间的因果关系。
第二，研究的人群仅包括基线年龄为40至69岁的欧洲血统的UKBB参与者。尽管在一个独立的队列和其他祖先的人群中验证了PRS，但遗传风险和生活方式行为之间的联合效应尚未得到证实。
第三，在研究中，ARHL的表型诊断基于问卷调查。ARHL没有明确的诊断标准，可能需要准确的表型分析以排除导致HL的其他原因，并且需要耳鼻喉医生或听力专家进行评估。
第四，由于存在缺失值，研究只对85,588个人进行了HLS分析。这些个体与总体队列有一些差异：年龄较大，男性比例较高，收入水平较高。虽然所分析的个体子集可能不能完全代表整个UKBB队列，但所获得的见解仍然是理解ARHL相关因素的有价值的贡献。
汇报人：庞文都
合作导师：赵宇、Wei Xu
审核：李俊虹、张宇阳、任建君
