精读分享│【Hearing Research】：地塞米松缓释电极阵列的耳蜗植入：首次人体安全性与性能研究

英文题目：Cochlear implantation with a dexamethasone-eluting electrode array: First-in-human safety and performance results

中文题目：地塞米松缓释电极阵列的耳蜗植入：首次人体安全性与性能研究

期刊：Hearing Research（IF = 2.5）

单位：德国汉诺威医学院耳鼻喉系

发表时间：2025年3月

摘要

人工耳蜗植入是重度至极重度感音神经性听力损失患者的标准治疗方案。然而，植入操作本身可能导致残余听力下降，例如插入创伤及后续的炎症过程。减轻残余听力损失的一种潜在方法是通过电极阵列局部、持续释放抗炎药物。为此，MED-EL公司研发了地塞米松缓释电极阵列（FLEX28 DEX）。

本文呈现了CIDEXEL系统（Mi1200 SYNCHRONY人工耳蜗与FLEX28 DEX电极阵列组合）的首个人体可行性研究结果。本研究为单臂、探索性、开放标签、前瞻性、纵向单中心研究，并采用序贯区组入组方式。9名受试者接受了CIDEXEL系统植入，并随访至首次开机后9个月。主要研究目的是评估设备的安全性；次要研究目的包括：1）电极阻抗水平；2）听力保留率；3）言语感知结果；4）外科医生术中对设备操作体验的主观反馈。

研究未发生与设备或手术相关的严重不良事件。所有电极位点（基底段、中段、顶端）均观察到低且稳定的阻抗值。多数受试者实现了良好的残余听力保留（≤15 dB听力损失）。受试者的言语感知测试结果与非缓释FLEX28电极阵列使用者相当。外科医生反馈，CIDEXEL系统的操作和插入特性与传统电极阵列相似。

背景

人工耳蜗植入（CI）已成为重度至极重度感音神经性听力损失患者的标准治疗方案，近几十年来，人工耳蜗的设计、手术操作流程、听力学评估方法及康复策略均经历了逐步优化与完善。然而，植入操作本身仍不可避免地会对耳蜗造成一定程度的创伤——手术中耳蜗的开放、电极阵列的插入，以及阵列在耳蜗内的长期留存，均可能引发创伤反应、急性与慢性炎症过程及异物反应，这些生物学反应已被多项研究证实是影响植入预后的重要因素。

上述生物学反应的直接后果之一是患者残余听力的潜在下降，而残余听力保留是人工耳蜗植入预后的关键影响因素。随着联合电声刺激（EAS）概念的提出与应用，人工耳蜗的适应证已扩展至具有显著残余听力的人群，这类患者需要依赖残余听力与电刺激协同作用以获得更优的听觉体验，因此，残余听力的保护需求愈发迫切。

据临床数据统计，约80%的人工耳蜗植入者在低频区域（低频率对言语理解、音乐感知及声音定位至关重要）仍保留有双侧残余听力，部分患者的残余听力水平足以满足EAS技术的应用条件。但遗憾的是，许多术前存在残余听力的患者在植入术后会出现明显的听力下降，甚至完全丧失残余听力，约三分之一的患者会出现≥30 dB的低频听力损失。尽管目前已开发出柔性电极阵列（如FLEX系列）、部分插入电极等无创手术理念，在一定程度上降低了听力损失风险，但人工耳蜗植入术后的残余听力损失风险仍高于镫骨成形术等其他内耳手术。

除了电极阵列与基底膜接触等解剖学因素外，术后残余听力下降还与急性和慢性炎症过程密切相关。动物模型研究及有限的人体研究数据表明，炎症是导致听力损失（包括人工耳蜗植入后听力损失）的共同核心机制。临床中常见的术后电极阻抗升高现象，被认为是潜在炎症和纤维化过程的重要标志，而阻抗的升高或波动均与残余听力损失及人工耳蜗使用效果受损直接相关。

针对术后炎症反应的治疗干预一直是临床研究的重点方向，糖皮质激素（尤其是地塞米松，DEX）因其强效抗炎作用而受到广泛关注。研究表明，在人工耳蜗植入相关场景中使用地塞米松，可通过降低电极阻抗来反映其减轻术后炎症、保护听力的效果。此前，临床已尝试在术前或术中使用糖皮质激素以增强残余听力保留效果，但荟萃分析显示，急性糖皮质激素给药的长期疗效有限；通过短导管或内耳导管进行耳蜗内激素给药虽能降低电极阻抗，但效果短暂，且对残余听力保留无明显改善，这一局限性可能与手术时单次急性给药的时间点相关，无法持续抑制术后炎症。全身给药方式同样存在明显缺陷：药物难以通过循环系统有效到达耳蜗，需使用较高剂量才能达到治疗浓度，而高剂量类固醇会增加药物副作用风险，且术后长期给药可能进一步加重不良反应。此外，维生素 A、C、E 等自由基清除剂及镁制剂虽被尝试用于改善耳蜗血流、减轻创伤反应，但疗效仍需更多证据支持。

地塞米松缓释电极阵列的研发为解决上述问题提供了新思路：该技术可实现抗炎糖皮质激素在耳蜗局部的持续释放，既避免了全身给药的副作用，又克服了单次局部给药效果短暂的不足。地塞米松在耳鼻喉科的应用历史悠久，安全性已得到充分验证，其鼓室内给药后的药代动力学特性明确，且已成功应用于心脏起搏电极头等长期植入设备中，具备作为缓释药物的天然优势。

此前的预临床研究已证实了该技术的可行性：体外实验显示，硅酮与地塞米松混合制成的电极阵列可向鼓阶持续释放地塞米松；动物实验中，地塞米松缓释阵列在90天内表现出良好的安全性，不影响螺旋神经节细胞存活，并能显著减轻植入后的免疫反应；在非人灵长类动物研究中，该阵列展现出快速且持久的听力保留效果，同时减少了纤维组织反应；初步人体研究也表明，地塞米松缓释阵列可显著降低电极阻抗。基于这些基础，本研究开展了首个针对MED-EL公司研发的CIDEXEL系统（地塞米松缓释电极阵列组合人工耳蜗）的首个人体可行性研究，以验证其在人体中的安全性与疗效。

研究方法

1.研究设计：单臂、探索性、开放标签、前瞻性、纵向单中心研究，采用序贯区组入组方式。

2.研究对象：9名重度至极重度感音神经性听力损失患者（平均年龄46.9岁），符合人工耳蜗植入指征，经优化助听器佩戴3个月以上获益不佳，无相关排除标准（如植入耳既往CI史、对地塞米松或植入材料过敏、近4周内接受免疫抑制/激素治疗、耳蜗骨化或畸形等）。

3.干预措施：植入CIDEXEL系统（Mi1200 SYNCHRONY人工耳蜗 + FLEX28 DEX地塞米松缓释电极阵列），该电极阵列在电极触点2-10之间添加地塞米松负载硅酮涂层，设计为在鼓阶内持续释放药物数月。

图1. FLEX28 DEX电极阵列

4.评估指标：

(1）主要指标：设备安全性（术后10个月内与设备/手术相关的不良事件发生情况）；

（2）次要指标：电极阻抗（通过阻抗场遥测IFT测量，涵盖术中、首次开机及开机后3/6/9个月）、听力保留率（术前与术后纯音听阈平均值（PTA）变化，分为良好/中度/差三级）、噪声中言语感知（Hochmair-Schulz-Moser测试，德语材料）、外科医生操作主观反馈（6项陈述和5分李克特量表评分）。

5.随访时间：首次开机（术后平均37.4天）及开机后3个月、6个月、9个月，同时纳入既往研究中传统FLEX28阵列的相关数据作为参考（无统计学比较）。

研究结果

1.安全性：无设备或手术相关的严重不良事件，共记录22例不良事件，其中仅8例与手术相关。3例大概率无关、2例可能相关、3例明确相关（轻度眩晕1例、间歇性耳痛2例），所有相关不良事件均为轻度，且多数在随访期间缓解。

2.电极阻抗：所有电极位点（基底段C9-C12、中段C6-C8、顶端C1-C5）的阻抗值均低且稳定，术中至开机后9个月均值维持在3.12-3.54 kΩ，未出现传统非缓释电极阵列常见的术后阻抗升高现象。

图2. FLEX28 DEX植入者和FLEX28（传统非缓释FLEX28电极阵列）植入者在相同时间点的电极阻抗值比较

3.听力保留：9名受试者中8人实现残余听力保留，仅1例因手术中需采用扩大圆窗入路导致残余听力完全丧失；不同测试时间点（FF、3m、6m、9m）低频区域（0.125-1.5 kHz）PTA偏移中位数为11-13 dB，50%-77.8%的患者达到听力“良好保留”（偏移≤15 dB），四分之三的患者达到“良好或中度保留”（偏移≤30 dB），整体效果优于传统非缓释FLEX28阵列（既往关于非缓释FLEX28阵列的研究中PTA偏移中位数为27.5dB）。

图3. FLEX28 DEX植入者低频（0.125-1.5 kHz）PTA偏移情况

图4. FLEX28 DEX植入者与其他类型非缓释阵列植入者在植入后6月的低频PTA偏移情况

4.噪声中言语识别：开机后3、6、9个月噪声中言语识别率均值分别为53.1%（±20.7）、59.5%（±19.1）、60.8%（±19.9），整体结果与传统非缓释FLEX28阵列使用者相当（既往关于FLEX28阵列的研究中3个月均值41.5%、6个月均值49.4%）。

5.外科操作：3名外科医生完成8份问卷，对 “术前操作便捷性”、“与传统FLEX28操作一致性”、“插入力度”、“插入速度控制” 等核心维度均给出 “强烈同意” 或 “同意” 评价；仅1例对“插入难度”持中立态度，1例对“插入无阻力”持不同意态度，整体操作特性与传统阵列无明显差异。

研究结论

思维导图：